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第11章 近代神经生物学和有关学科的发展(8)

乙酰胆碱在胆碱能神经元终末,通过胆碱乙酰转移酶的作用,由乙酰辅酶A与胆碱结合而成。乙酰胆碱在突触间隙被乙酰胆碱酯酶所代谢,剩余的乙酰胆碱被突触前神经元所回收。乙酰胆碱酯酶可被安理申、艾斯能等治疗老年性痴呆的药物所抑制。

2.胆碱能受体胆碱能受体有两种亚型,即毒蕈碱性和烟碱性。毒蕈碱受体有五种,即Mi—M5,对磷酸肌苷更新、AMP和cGMP产生、钾离子通道活动有不同效应。毒蕈碱受体可被阿托品和抗胆碱药所拮抗。烟碱受体由四种单位(a、、7和S)构成,不同烟碱受体含有这些亚单位的数目不同。因此,基于亚单位的不同组合,有众多的烟碱受体亚型。

3.乙酰胆碱和临床精神科临床最常见的抗胆碱药是苯海索(安坦),它用于改善传统抗精神病药所致的锥体外系副反应。许多精神药物有阻断毒蕈碱胆碱能功能,可出现口干、视力模糊、便秘、排尿启动困难等副反应。CNS胆碱能受体的过分阻断可导致混乱和谵妄。乙酰胆碱能制剂可损害正常人的学习和记忆。目前研究试图用特殊的毒蕈碱和烟碱激动剂治疗老年性痴呆。此外,乙酰胆碱亦介入心境和睡眠障碍。

(四)氨基丁酸(GABA)

1.中枢神经系统GABA能通路GABA仅见于中枢神经系统,不能通过血脑屏障,在中脑和间脑有较高浓度,而在半球、桥脑和延髓含量低。通过谷氨酸脱羧酶的作用,由谷氨酸合成GABA,此过程需要吡多醇(维生素B6)为辅酶。在突触间隙剩余的GABA部分被相应的突触前神经元再回收,部分被GABA转氨酶(GABA一T)代谢。GABA通常与生物原胺神经递质、甘氨酸、肽类神经递质(如生长抑素、NPY、CCK、P物质、VTP)共存。

2.GABA受体有三种GABA受体,即GABAa、GABAb和GABAc。每一种在脑中有各自的表达类型。GABAa受体为占优势的种属,包括5种亚单位的不同组合。GABAb受体激动剂氯苯氨丁酸(baclofen)用以治疗肌痉挛。GABAa受体措抗剂荷包牡丹碱(bicuculine)和印防己毒素(picrotoxin)可诱发发作。

苯二氮口类增强与GABA受体的结合力以增强GABA。苯二氮与GABA识别位点位于同一受体蛋白的不同亚单位上,它们之间存在着变构作用。苯二氮口类药物可与苯二氮识别位点结合,不直接激动GABA识别位点,而是通过变构作用,增强GABA与识别位点的结合,增强Cl一通道开放的频率,从而加强GABA的抑制效应。苯二氮识别位点与GABA识别位点的相互作用并不完全相同,它是GABAa五聚体上的一个变构调节位点。苯二氮识别位点大致分为M和02两型,型为GABA非依赖性识别位点,有较强的抗惊厥作用,但缺乏镇静效应型为GABA依赖识别位点,有镇静和抗惊厥两种效应。苯二氮口类受体有时称w受体。

3.GABA受体和临床由于GABA对焦虑、躁狂和癫口发作(seizure)有抑制作用,目前在试图合成一些加强GABA活动的药:如赛加宾(tiagabine)可抑制GABA载体;普罗加胺(氟柳双胺,progabide)为GABA受体激动剂,脑穿透性较好,具有抗惊厥效应;氨己烯酸(vigabatrin)抑制GABA一T,升高突触GABA水平;妥泰(topiramate)通过某种机制增强GABA受体活动;加巴贲丁(gabapentin)为一种GABA衍生物,有良好的脑穿透性,但它对GABA受体和GABA载体并不发生作用。

由于GABA能系统与苯二氮口类协同,目前关注其在焦虑症病理生理机制中所起的作用。卡马西平和丙戊酸钠治疗快速循环双相I型取得成功,亦引起情感障碍学家对GABA能抗惊厥药的关注。

(五)谷氨酸

1.合成和谷氨酸能通路谷氨酸是在突触前神经终末由葡萄糖和谷酰胺(glutamine)合成。在突触间隙内剩余的谷氨酸被突触前神经元或附近的胶质细胞再回收。含谷氨酸的神经元位于小脑颗粒细胞、纹状体、海马分子层细胞、内嗔皮质、皮质锥体细胞、丘脑皮质和新皮质。L一谷氨酸几乎可引起所有的神经元兴奋,如大量给予也可引起神经元变性(神经毒性)。

2.受体有五种谷氨酸受体,NMDA受体是最复杂的,它不仅与学习和记忆有关,在精神病理上也发挥重要作用。另外四种为非NMDA谷氨酸受体。NMDA受体为Na、K和Ca离子提供通道。NMDA传导通路的细节尚未完全了解,但NMDA拮抗剂可妨碍记忆的形成。

非NMDA受体中,有两种与NMDA受体的主要效应一样,共享去极化,它们是a一氨基一3一羟基一5一甲基一4一异哩丙酸(AMPA)受体和海人藻酸(kainate)受体;余下两种谷氨酸受体为ACPD(反一1一氨基环戊烷一1,3一二羧酸)受体和AP4(1,2一氨基一4一磷酸丁酰酸)受体。ACPD受体又称代谢型(metabotropic)谷氨酸受体,为一种7一跨膜领域G蛋白连锁的受体,通过磷酸肌醇第二信息系统发挥其效应。

3.谷氨酸和临床与谷氨酸系统相关的病理生理状态是兴奋中毒(excitotoxicity)和精神分裂症。兴奋中毒是一种学说,指谷氨酸受体的过于兴奋,导致神经元间钙和一氧化氮(NO)浓度的过多和持久存在,激活许多酶(特别是蛋白酶),从而对神经元的完整性产生破坏作用。与精神分裂症相关的部分见于苯环己哌啶(PCP)的拟精神病效应。NMDA受体活动减低可招致精神病症状,而NMDA受体的过于活动可引起神经元死亡。一些基础研究显示DA和谷氨酸二者具有相反的效应。谷氨酸可能介入帕金森病的病理生理。

四、肽类神经递质

人脑中可能有多达300种的肽类神经递质。肽类是含有3—100个氨基酸残基的多肽。通过遗传信息的转录和翻译,肽形成于神经元细胞体,其释放和作用中止机制与以上神经递质相同。

1.内源性阿片肽内源性阿片肽作用于三种主要受体,即和S。它们的功能与应激、疼痛和心境调节有关。目前已识别出三种内源性阿片肽,即脑啡肽、内啡肽和强啡肽。最近又发现内源吗啡(endomorphine),它在效能上与外源吗啡相等,为4肽物质。内源吗啡分为1和2,与!上受体的结合力相似。脑啡肽与务受体有较强的结合力,而与M受体亲和力低内啡肽与M受体和务受体有中度亲和力;强啡肽与k和!上受体有较强结合力。不论何种内源性阿片肽的止痛效应均不及生物碱吗啡。

含内源性阿片肽的神经元见于内侧丘脑、间脑、桥脑、海马和中脑,轴突投射到局部和广大区域。三种内源性阿片肽来自各自的前体,即前阿片黑色素皮质(POMC)、前脑啡肽和前强啡肽。POMC加工后形成ACTH、黑色素刺激激素和卩一内啡肽,前脑啡肽加工产生间脑啡肽和丘脑啡肽;前强啡肽加工产生卩一新内啡肽(P一neoendorphin)和强啡肽。

阿片肽的神经递质属性依据与他们对谷氨酸能或肾上腺能神经传导的加强效应予以区别。目前在海马已发现内源性阿片肽的神经传递证据。

2.P物质P物质是1931年被发现和命名的。它是含有117个氨基酸残基的直链多肽。P物质为大多数传入神经元和纹状体黑质通路中的重要神经递质。P物质中介疼痛的感知。在亨廷顿病、Alzheime:r氏病和心境障碍时P物质不正常。

3.神经加压素神经加压素在一些轴突终末与DA共存,推测其介入精神分裂症的病理生理。一些早期报道指出,与神经加压素相关的肽对一些精神症状有效。

4.胆嚢收缩素(CCK)CCK介入到精神分裂症、进食障碍和运动障碍的病理生理机制。CCK可招致焦虑并激发惊恐障碍。CCK拮抗剂是作为抗焦虑药进行研究的。

5.生长抑素生长抑素是生长激素的抑制因素。死后病理研究发现,生长抑素介入亨廷顿病和Alzheimer氏病的发生。

6.血管加压素和缩宫素二者系相关的肽类,推测与心境的调节有关。二者均在下丘脑合成并释放到垂体前叶。

7.神经肽y神经肽y可刺激食欲,因此神经肽y受体拮抗剂可能是研制减肥药的方向。

五、其他神经递质

1.核苷酸类(nucleotides)在脱氧核糖核酸(DNA)的四种核苷酸中,嘌呤腺苷和它的高能磷酰化型ATP具有神经递质作用。嘌呤受体存在于脑部,Pi受体与腺苷有高度亲和力,P2受体与ATP有高度亲和力。Pi受体的两种亚型为腺苷Ai和A2受体,二者系G蛋白连锁受体。腺苷与Ai受体结合引起一些系统的细胞反应与A2受体引起者相反。Pi受体被黄嘌呤(如咖啡因和茶碱)所阻断。腺苷散在分布于特殊细胞层中,对大多数其他神经递质的释放发挥普遍的抑制效应。在发作时,腺苷自细胞释放并发挥作用中止发作。腺苷的作用与咖啡因相反,引起研究者对它的同源物的抗惊厥和镇静作用的兴趣。ATP本身亦可当作神经递质,它与儿茶酚胺一道贮存于囊泡,当儿茶酚胺释放时一道排出。ATP优先作用P2受体,一些研究结果显示ATP具有开启Na+、K+和Ca2+离子通道的功能。

2.花生酸碱(eicosanoids)二十碳四烯酸(araehidonccacid)的代谢物如前列环素(prostacycline)、凝血黄素(thromboxane)、白三烯(leucotriene)等统称花生酸碱或前列腺烷素(prostanoid),均存在于脑内。在各种神经和非神经组织内存在前列腺烷素受体:凝血黄素A2受体、前列环素受体、前列腺素F受体、前列腺素D受体和前列腺素E受体的4种亚型(EPiR—EP4R)。他们耩合于不同的信号传感(signaltransduction)系统。此外,脑内发现白三烯结合位点。这些物质不完全符合神经递质的标准。

3.阿南德醜胺(Anandamides)它是由二十碳四烯酸和醇胺(ethanolamine)合成。有N一花生酒醇胺(N一arachidonylethanolamine)和2一花生醋甘油(2一arachidonylglycorol)两种内源性配体,分别是大麻素受体家族中弱的和强的配体。

大麻素(canabinoid)是印度大麻的活性物质,目前已发现大麻素受体的内源性配体。有两种大麻素受体,即中枢的(CBi)和外周的(CB2),其中每一种各有一些亚型。这些受体为7一跨膜领域G蛋白连锁受体家族的成员,他们与四氢大麻素(tetrahydrocannabinol,THC)结合,是印度大麻的活性组成部分。大麻素的药理效应并不强,但与THC类似,可降低眼内压,减低活动水平和缓解疼痛。丘脑内阿南德酰胺和大麻素的位置重叠(colocalization),提示阿南德酰胺可当作神经递质。

4.sigma受体(受体)。受体位点在药理学已得到界定,但尚未精制和克隆,而且这一受体的内源性配体尚未鉴定。直到最近才将2受体的位点与PCP受体的位点区分开来。PCP作用的主要位点是NMDA谷氨酸受体,那里PCP结合导致钙离子流入的间接抑制,位点与镇痛新(戊哩星,pentazocone)和氟哌嗤醇结合,属于独特的药物类别。

(翟书涛)

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