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第8章 近代神经生物学和有关学科的发展(5)

(1)DAT1基因和DRD4基因多巴胺转运体(DAT1或SLC6A3)基因定位于5p15.3,也是基因组扫描的候选区域内,其3,端非编码区有一段40bp重复序列的小卫星DNA,重复次数可3—11次,常见是9次(440bp)和10次(480bp),该多态性可影响DAT基因的表达水平。首先Cook等(1995)采用DAT1基因中40bp多态性,在49个ADHD和8个UADD(undifferentiatedattention一deficitdisorder)核心家系中开展HHRR的分析,结果ADHD/UADD与DAT1基因的480bp等位基因相关联(X2=7.29,犘=0.007)。继后Waldman等(1998)对122名精神科就诊的行为或学习具有问题的儿童(包括ADHD)的核心家系,作DAT1基因的多态性连锁分析,经TDT检验表明10重复次数的等位基因具高风险。江三多(1999)在中国汉族的74个ADHD核心家系中,采用GHRR和HHRR的方法,对DAT1基因的关联性作了分析,结果不支持DAT1基因与ADHD有关联。最近Kahn等(2003)对161名儿童做分析,结果表明在胎儿期父母吸烟的一组病儿中,仅仅是DAT1中480bp/480bp基因型与无注意缺陷的多动症状的儿童相关联。

多巴胺D4受体(DRD4)基因是定位于11p15.5区域,该基因的第3外显子上有一个48bp的重复序列,可出现2—8、0次重复,具较好的多态性。最先是LaHoste等(1996)在39例ADHD病儿中研究与DRD4的关联性,结果疾病与DRD4中7重复序列等位基因相关联。此后有十余篇论文论证DRD4中7重复序列与ADHD相关联,同时也有7—8篇论文不支持这个结果。Faraone等(2001)收集部分DRD4与ADHD的研究论文,运用Meta分析提出病例与对照平行研究(OR=1.9,P=0.00000008)比家系研究(OR=1.4,P=0.02)具有更强的关联性。近年来,Maner等(2002)研究178个ADHD核心家系,用持续性操作测验评定病儿的持续性注意缺陷、多动和冲动症状,结果发现携带DRD4重复次数少的病儿执行CPT时出现错误数比携带重复次数多的病儿显著增多,当携带2次重复者与携带7次重复者相比,在执行CPT时错误数具显著性差异。Kustanovich等(2004)应用TD丁分析一个非常大的ADHD家族,发现DRD4基因启动子120bp的插入/缺失多态性中插入(240bp等位基因)显著性倾向于传递,估计相对风险率为1.37,而DRD4的48bp的7个重复序列没有关联于ADHD。另外Leung等(2005)研究32例中国汉族的ADHD儿童(IQ正常)没有支持与DRD4的7重复序列有关联,而发现33%的样本具有2个重复序列等位基因,匹配对照组为20%,增高1.65倍,其差异的X2为5.90,P值为0.015。还有张野等(2001)报道68例中国汉族ADHD儿童的DRD4关联研究,没有支持DRD4基因与ADHD关联。

(2)MAO和COM丁基因单胺氧化酶(MAO)和儿茶酚胺氧化甲基转移酶(COMT)是DA、一羟色胺及NE的降解酶,直接影响单胺类神经递质的水平。MAO基因定位于Xp11.3区域,有A型和B型两个亚型。由于MAO基因与人类行为有关(Brunner等,1993),加之ADHD发生率是男性高于女性,因而将MAO作为候选基因。江三多等(2000)首次研究72例ADHD核心家系,运用HHRR和TD丁分析,论证ADHD与X染色体DXS7微卫星DNA中157bp等位基因相关联,而DXS7与MAO基因是紧密连锁。继后Lowe等(2001)重复上述工作,但不支持DXS7与ADHD关联。此后江三多等(2001)又报告ADHD与MAO一A相连锁,但与MAO一B基因无连锁,该工作是在82个ADHD核心家系中进行,并采用遗传标记为MAO一A(CA)n和MAO一B(GT)n。一年后,Manor等(2002)在以色列的133个ADHD的核心家系中开展MAOA的关联研究。选择的标记为MAOA基因启动子内一个30bp的重复序列多态性,重复发生3、5、及5次,其重复次数多少可影响酶的表达水平,重复次数多,即长片段等位基因可提高酶的活性,相反短片段等位基因(次重复)的表达为低。Manor发现长片段等位基因优先从74杂合子母亲传递给ADHD病儿(X2为4.37,P=0.036),同时还观察到该多态性与持续性操作测验(CPT)有关,具长片段等位基因病儿漏报与虚报错误显著增多,经利他林治疗后,这种漏报与虚报错误次数与长片段等位基因相关显著减弱。另还有两篇MAO的工作,Lawson等(2003)在171例英国白种人的ADHD家系中研究MAO一A基因中启动子30bp重复序列和SNPT941G的多态性的关联性。

结果表明无论病例一对照比较,还是TD丁分析均表明MAO与ADHD无关联,但是30bp重复序列多态性的病例一对照研究,却发现MAO的短片段等位基因与ADHD的冲动行为亚型相关联(OR为2.0,P=0.025)。Domschke等(2005)分析179例爱尔兰的ADHD核心家系与MAO基因关系,运用MAO一A中4种多态性(启动子的30bp重复序列,第2内含子CA微卫星DNA、第8外显子G941丁的SNP和第12内含子A/GSNP),MAO一B中两种多态性(第2内含子CA微卫星DNA和13内含子丁/CSNP)作TD丁分析。结果表明MAO一A中941G等位基因与ADHD强烈关联(X2=5.1,P=0.03,OR=1.7),同时发现由短片段等位基因、CA微卫星DNA的6重复等位基因与G914TSNP中G等位基因所组成单体型优先传递给病儿(X2为34.54,P=0.01),相反MAO一B的两个多态性与ADHD无关联。这一研究结果与江三多等报道相一致。

COMT基因定位于22p11,其第4外显子有一个氨基酸置换(Val108Met),可影响COM丁活性表达,Val等位基因的酶活性高,Met为低。Eisenbeg等(1999)报告48例ADHD核心家系的HHRR分析,发现ADHD与COMT相关联,尤其ADHD中多动一冲动型与高活性的Val等位基因强烈关联。另有3项研究(Barr等1999、Hawi等2000和Tahir等2000)也同样支持这个结果。国内钱秋瑾等(2003)研究中国汉族202例ADHD核心家系,发现低活性Met等位基因优先传递给病儿(x2为3.858,P=0.05),在病例一对照研究中表明Val等位基因在女性中病例组频率显著高于对照组(X为4.059,P=0.044),支持Eisenberg的观点。国内另一项研究,江三多和吴晓东等(2005)应用HHRR和丁D丁方法对79个ADHD核心家系作了研究,但不支持ADHD与COM丁基因呈关联。最近Turic等(2005)应用COMT基因中另两个SNP(rs737865和rsl65599)多态性,在279个ADHD核心家系中作分析,也不支持关联的存在。

(3)5一HTT、5HTR6、5HT2A和5HTR1B5一轻色胺转运体(5一H丁丁)基因也影响到单胺类神经递质的活性,并定位于llqll.1—q12.5,该基因的转录调控区有一个44bp插入/缺失多态,称为5一HTTLPR,有短等位基因(S)和长等位基因(L),5一H丁丁另两个多态性为第2内含子l7bp重复序列和基因3,端非编码区一个G/丁的SNP。Kent等(2002)分析ADHD与上述3个多态性的关系,经TDT表明L等位基因,第2内含子l0重复序列和3,端非编码区丁等位基因所组成单体型优先传递给病儿,存在传递不平衡,提示5一HTT可能是ADHD易感基因。

5一HTR6和5一HT2A均为5一H丁系统受体基因,分别定位于lp36—p35和l3ql4—q2l,依据ADHD病儿可能是5一HT活动亢进,将他们也作为候选基因。钱伊萍(2002)在74个ADHD核心家系,未发现5一HTR6与ADHD有关联,即使与DATl基因相结合分析,也未见到ADHD中5一HTR6与DATl的相互作用。关于5一HT2A基因,李君等(2002)研究中国的ADHD,经丁D丁分析发现混合型ADHD中,女孩组l02C等位基因存在连锁不平衡。Quist等(2000)证实5一HT2A中454Tyr等位基因优先传递给病儿,在疾病与基因间可能存在连锁不平衡。另一工作是王红霞等(999)在74个ADHD家系中也未证实5一HT2A与ADHD关联。

5一HTRlB是定位于6ql3区域,该基因有一个G861C多态性。Quist等观察到861G等位基因优先传递给ADHD病儿,可能为ADHD易感基因。Mill等(2004)研究329对男性异卵双生,发现ADHD与5一HTR1B基因间存在较弱的关联。李君等(2004)在中国ADHD病例中,运用5一HTR1B基因中A一161丁和G861C两个SNP多态性,发现没有关联到ADHD,其中861G等位基因、G/A单体型和C/A单体型的丁D丁X2分别为3.766(犘=0.052)、.925(犘=0.087)和3.707(犘=0.054),具有倾向性关联。

其他基因对ADHD的其他基因的研究,有突触体相关蛋白一25(SNAP一25),其基因定位于20pll.2区域,SNAP一25基因的变异可影响DA、5一H丁及NE等神经递质的释放。Ban等(2QQQ)应用SSCP技术获得两个RFLP的多态性,对97个核心家系做HRR分析,发现由DdeI中A1等位基因和MnlI中A2等位基因组成单体型优先传递给ADHD病儿,存在显著关联性。Hawi等(2001)也同样论证该基因与ADHD关联。

汤国梅等(2001)研究定位于llpl5.3—pl4TPH基因的第7内含子中A218C多态性,未见与ADHD关联。Kirley等(2002)研究多巴胺D5受体(DRD5)与ADHD的关联,DRD5是定位于4pl5.1—pl5.3区域,基因内有一个CA重复序列的微卫星DNA,ADHD与该多态性的l48bp等位基因关联。而Ban等(2000)却发现该多态性中l36bp和l46bp两个等位基因与ADHD关联。

(三)强迫症

虽然经典的遗传学研究提示了强迫症是一种家族遗传性疾病,但如前所述,家族遗传包括基因遗传和文化遗传两部分,而且过去人们一直认为强迫症是一个典型的神经症,主要是由文化心理因素造成。因此,要确认遗传基因在强迫症发病中的作用还需要进行更深入的探讨。随着分子生物学研究技术的进步,使在分子水平探讨强迫症的遗传学病理机制成为可能。

1.连锁分析与基因组扫描基因连锁研究可以寻找确切的疾病基因位点,一旦定位,基因标记物就成了非常有效的研究工具,用来分离出特定的缺陷基因,确认相关的环境因素,并且识别出基因一环境的相互作用。

连锁研究的报道逐渐增加,Weissbeecker等(2000)对一个三代遗传强迫症和抽动症的家庭进行了连锁分析,发现染色体4pl3区具有最高的LOD值,为1.3。Brett等(1997)曾运用来自一组该区域基因的探针,对有强迫症、丁ourett综合征(丁S)和CM丁的个体进行了多巴胺和5一羟色胺等神经递质受体和酶的研究,得到了阴性的结果。Veenstral一Vanderweele等(2001)对早发强迫症进行研究,发现谷氨酸转运体基因SLClAl的编码区(9号染色体)存在单核苷酸多态性(SNP),并且在该区有最高的LOD评分,但并未有显著的连锁不平衡。Mundo等(2002)对121个强迫症家系的研究发现了5一HT1卩基因的861G等位基因优先传递给强迫症患者,提示5一HTlp基因在强迫症的发病中可能具有重要作用。Camerena(2004)的研究未能重复这种传递不平衡,但显示该基因多态与强迫症的严重程度相关。

Hanna等(2002)将基因组扫描技术应用于早发性强迫症的研究,他们用平均遗传距离为11.3cM的349个微卫星标记对7个早发性强迫症家庭的56个成员进行了基因组扫描,并对第2号、9号和16号三条染色体进行了更为精细的扫描(遗传距离1.6cM),该研究的结果发现9p区与早发性强迫症可能存在连锁关系(LOD值为2.25),但进行精细基因扫描后9p的LOD值降为1.97分,虽然均未达到基因连锁所需的肯定显著性水平,但分析结果显示以上三个染色体区域可能含有早发性强迫症的易感性位点。另外6p、l6q、l7q、l9q等区域也有部分连锁的证据,但该研究尚未能确定同强迫症存在肯定连锁关系的染色体区域和相关的基因。随后Willour等(2004)为了重复该研究有关9p24区的发现,采用微卫星DNA标记对50个无抽动障碍的早发强迫症家系进行了研究,经过参数和非参数的连锁分析,发现9p24区的LOD值达2.26,提示该区域与强迫症发病可能相关。而Cuker等(2004)的研究则提示18q22区是强迫症易感基因所在区域。

2.关联研究早期有关儿童强迫症的关联研究多数集中在5一羟色胺和多巴胺系统,并获得了一些有价值的结果,随着发育神经生物学的进展,近年来开始探索一些与神经发育相关的基因在儿童强迫症发病中的作用。

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