杨宪益到了编译馆，梁实秋问他，想译些什么？他的回答凸显他的个性，令梁实秋不禁莞尔，竟是：“随便。”梁实秋想了想说，“《资治通鉴》至今还没有英译本，你是否就来译它？”杨宪益答应下来。
杨宪益与夫人合作，翻译了《资治通鉴》从战国到西汉的部分，翻译了《老残游记》；翻译了鲁迅的散文诗集《野草》、散文集《朝花夕拾》、小说集《呐喊》与《彷徨》；翻译了当代诗人艾青、田间等人的诗；当代戏剧家郭沫若、阳翰笙等人的戏剧作品，翻译了英国散文家查尔斯·兰姆的代表作《伊利亚随笔》中的两篇、爱尔兰剧作家约翰·米林顿·辛格的几部独幕剧、英国骑士派诗人罗伯特·赫里克以及其他英国近代诗人作品。
工作之外，杨宪益还翻译了陶渊明、李贺等人的诗、温庭筠的词、唐代说唱佛经的底本（变文）、从佛经典籍《法苑珠林》里选出的梁武帝时代沈约、范缜等人有关“神灭论”的辩论、苗族神话叙事创世诗等古籍。
杨宪益的小妹杨苡后来回忆起杨宪益夫妇翻译时的情景，非常生动：
“他们是一个人对着书不停地打着字，一个人不停地念着，有时两人各自坐在书桌前埋头写着，有时他们又拿着书本在严肃地讨论，我早在四十年代就曾看见我哥左手捧着一卷线装的古书，右手用手指顺行一行行地往下溜，嘴里用英语飞快地口述，我嫂嫂不停地打着字，好像他们在比赛速度，有时停顿一下，但很快地又在埋头‘比赛’。这样就完成了他们的初稿。我也见过杨宪益独自坐在书桌前，眼睛看着左手旁边一本中文书，右手一只手指在打字，这样就打出译稿的初稿。初稿出来后，两人反复研究推敲，修改，辩论，往往反复多次，最后由乃迭打出定稿。”
1947年，杨宪益的英译本《老残游记》由南京独立出版社出版，翌年，又由伦敦Allen and Unwin出版社出版，同年中华书局出版了他的《近代英国诗抄》。总是因为战乱，杨宪益又与他人译了《资治通鉴》的南北朝部分，就未能继续下去，后来也未见出版。
抗战胜利后，国立编译馆回迁，杨宪益偕妻子来到南京。在此他们一直待到解放。
1950年，出于对外文化交流的考虑，对外文化联络事务局局长洪深建议创办一个外文版杂志，向西方社会系统介绍中国文学作品，时任文化部副部长的周扬也极表支持，即由刚刚从英国回来的作家叶君健负责筹备。
1951年10月，英文版《中国文学》杂志创刊，受叶君健之邀，杨宪益夫妇开始为该杂志提供译作。杂志虽然名叫“中国文学”，但实际内容却是“中国文艺”。文学之外，还有古今绘画，只不过文学的内容更多，除了译载新中国看重的以鲁迅为代表的现当代文学作品，还有译自《诗经》以来的古典作品，还有一些译自国内报刊书籍的文艺评论。
这年，杨宪益自称给他一生留下美好印象的国立编译馆被撤销了。
