1913年，毛子水考入北京大学理预科。并于1917年，顺利升入北大本科数学门（后改为系）。
毛子水之所以选择理预科，主要是他在衢郡中学堂时，受章太炎先生“学术万端，不如说经之乐”的影响，对入大学的“经学门”可说是梦寐以求。可是当时北大本科没有经学门，于是他只好填写了“天算科”。这一是因为毛子水中学时最爱好几何一科；二是因为入学北大之前，毛子水购买了金陵书局的《几何原本》和《则古昔齐算学》，这两本书也增进了他对算学的兴趣。
但是，毛子水虽在理预科学习，却性喜文史，与同住译学馆的北大文预科同学傅斯年、顾颉刚、罗家伦、沈雁冰等友善，皆以章太炎、胡适为宗师，常常风雨无阻，相约去听章太炎开设的国学讲堂。沈雁冰（茅盾）曾在《北京大学预科第一类的三年》中写道：“当时北大预科第一类新生约二百多人，分四个课堂上课。宿舍（译学馆），楼上楼下各两大间，每间有床位十来个……现在记得，一个是毛子水，浙江江山人……我回到宿舍，却见毛子水不曾走，照常读《段注许氏说文解字》。”
顾颉刚则回忆说，“在北大的同学中毛子水是最好学的，而且是处处依了秩序而读书，他赝服章太炎先生的学说，受了他的指导而读书。我每次见到他的书桌上总是放着一种书，或是毛诗和仪礼的注疏，或是数学和物理的课本。我是向来只知翻书的，桌子上什么书都乱放。看到毛子水这种严正的读书态度，我心中难免惭愧。”
……有趣的是，在预科毕业升入本科时，傅斯年曾力劝毛子水改读文科，并以“非专治国文必难有成就”相劝，希望毛子水在国学方面有所贡献；但毛子水却以“学数学奠定逻辑基础，将来可以做明事理的普通读书人”而相拒，坚持入理科研数学系。可1920年，一从数学系毕业，他却听从傅斯年的推荐，留校担任了北大理预科国文教员。
“五四”时期，北平风起云涌。北京大学有两份杂志成为新文化的旗帜。一份是久负盛名的《新青年》，另一份便是被称之为“后起之秀”的由毛子水等人创办的《新潮》。
1918年冬，毛子水与同学傅斯年、罗家伦、杨振声、顾颉刚、孙伏园、俞平伯、康白情、徐彦之、谭平山、何思源、赵元任等发起组织了“新潮社”；之后加盟进来的还有：叶圣陶、朱自清、郭绍虞、冯友兰、周作人等等，可以说“新潮社”的成员无一不是中国现代史上的文化名人！而在《新潮》创办过程中，还得到李大钊、陈独秀、鲁迅等人的支持和帮助，使得《新潮》与《新青年》相互呼应，表现出鲜明的反对封建道德和封建文学的战斗色彩。
毛子水是其中的活跃人物，后期成为由五人组成的编辑部成员之一。在《新潮》第一卷第五号上，毛子水发表了他的发轫之作，即《国故和科学的精神》，批评“国故社”的昌明中国固有之学术只是“抱残守缺”而已，强调研究国故必须用“科学的精神”。
“新潮社”和“国故社”的社址都在北大红楼，杂志的主要编辑人员也还多在同一个系，于是经常接触的双方因刊物的对垒几成水火之势，“上班时冤家相见，分外眼红，大有不能两立之势”。这期杂志于五月一日出版，恰逢“五四”运动，杂志被抢购一空，文章也引起较大的反响。傅斯年全力支持，认为毛子水说了他想说没说的话，胡适虽认为有些结论太偏激，但白璧微瑕，无伤大雅。“国故社”的那批人却群起而攻之。“国故社”的张煊在《国故》杂志上便刊登了《驳（新潮）“国故与科学的精神”篇》，指责毛子水、傅斯年、罗家伦等新潮社成员“但知欧化，蔑视国故”。毛子水针锋相对又在《新潮》上发表《“驳新潮国故和科学的精神篇”订误》予以反驳。语气依然激烈，气势咄咄逼人。
毛子水在《国故和科学的精神》一文中，提出“古人的学术思想，是国故。我们现在研究古人的学术思想，这个学问，应该叫做‘国故学’。他自己并不是国故，他的材料是国故。”据说，毛子水是第一个提出“国故学”这一概念的人。关于“整理国故”，“新潮社”和“国故社”，双方又发生了争辩，但都没有多少说服力，特别是“新潮社”成员将整理国故建立在“没有多大的益处”基础上，表现出明显的局限性，也不能应对“国故社”的挑战。
正是在这种情势下，胡适系统阐述了整理国故的原则和方法。1919年8月，胡适在写给毛子水的一封信中，首先要毛子水等人抛开“有用无用”的成见和“狭义的功利观念”，“现在整理国故的必要，实在很多。我们应当尽力指导‘国故家’用科学的研究法去做国故的研究，不当先存一个‘有用无用’的成见，致生出许多无谓的意见”。进而指出，当存一个“为真理而求真理”的态度研究学术，学问本身是平等的。
毛子水因《国故和科学的精神》而成为当时思想启蒙的新文化运动的先驱之一，自此，他和胡适一生相知相识；毛尊胡为导师，执礼至重；胡亦对毛赞赏有加。其师生情谊之深厚，为世人所共知。
1929年，毛子水从德国留学回来，即在北京大学史学系任教并兼北大图书馆馆长，从此开始了他一生漫长的教学生涯。
最后要补充说明的是：毛子水等人创办的《新潮》，自1919年1月创刊，发行至三卷二号止，共出十二期，刊名为蔡元培所题。
