果然，当她得知殿中中郎孟观和李肇，因为不满杨骏对自己封赏不够，心存芥蒂。贾南风便认为机会来了，家庭背景和十多年的宫廷历练，使她具有超常的政治敏感度，她是一个很会把握机会的人。很快地，她就派亲信太监董猛暗中与两人笼络，许以厚禄，结为亲信。孟观和李肇的被策反，等于在杨骏身边安插了两颗钉子。杨骏的一举一动，贾南风在第一时间就知道了。这样，以贾南风为首的倒杨骏集团便形成了。
经过一番策划，她先是命李肇秘密出京，到许昌联络被杨骏排斥的汝南王司马亮，发兵讨逆。但司马亮虽对杨骏不满，而对狡诈阴毒的贾南风，更是打心眼儿鄙视，拒不奉召。李肇无奈，便又南去荆州，策反楚王司马玮。司马玮是武帝司马炎的儿子、司马衷的同父异母弟，血气方刚，有勇无谋，立刻慨然应允。并亲自写信给镇东将军、淮南王司马允，联合起来，以朝觐之名，带兵进京，发动政变。
一切准备停当，291年（永平元年）三月八日，夜，李肇、孟观叫醒睡梦中的司马衷，把早已拟好的逮捕杨骏的诏书交给他签署，骗他说杨骏谋反。杨骏安插在司马衷身边负监视之责的近侍官段广见此，忙跪到司马衷跟前，叩头请罪，力陈他的舅舅没有篡逆之心，阻止诏书的发出。几个人就在司马衷面前吵了起来，司马衷哪辨是非曲直，只怨他们耽误了自己睡觉，为求清静，就不知轻重地签发了诏书。从此，西晋历史进入多事之秋，“八王之乱”的序幕由此徐徐启开。
杨骏闻报，连夜召开紧急幕僚会议，研究对策。
太傅主簿朱振献策：“宫廷有此变故，必是妖后贾南风所为，太傅应立即派人烧掉云龙门，趁乱入宫逮捕首恶者，此其一；其二，派兵攻下万春门，与东宫兵及外营兵合兵一处，拥立皇太子入宫主持大计。只有这样，才能内外安定，宫内作乱者也将惧于形势，自缚出降，否则，当断不断，大祸至矣！”
但杨骏优柔寡断，不敢冲击宫禁，他说：“此门乃前朝明帝所建，所费不菲，烧掉岂不可惜！”
他一心一意盼着左军将军刘豫能率兵来救援。
朱振等幕僚们闻听此言，失望至极，鼓噪说：“太傅岂足成大事？”遂逃之夭夭，各自保命要紧。
而杨骏的亲信、左军将军刘豫，果然率兵来救，只不过在半途遇到了贾南风的表兄、右军将军裴頠，他匆忙问道：“太傅现在何处？”裴頠知刘豫对形势昏暗不明，就略施小计，骗他说：“太傅已带着侍从西城逃命去了。”刘豫闻听大惊，也不及细想，更不辨真伪，问道：“那我该何去何从？”裴頠佯作关心道：“您只有去廷尉自首，方可保全妻子儿女。”
刘豫没有犹豫，把军队交给裴頠后，就自首去了。
至此，杨骏所具有的一切优势瞬间失去。
而此时，楚王司马玮等人，已率兵冲入杨骏府第，杨骏犹如俎上鱼肉，唯有任人宰割了。他逃到马厩之内，但很快就被乱军发现并杀死。
而此次政变的急先锋孟观、李肇等人，更是不遗余力，连夜逮捕了杨骏之弟、卫将军杨珧、太子太保杨济、中护军张劭、散骑常侍段广、杨邈、左将军刘豫、河东尹李斌、中书令符俊、东夷校尉文淑、尚书武茂等重臣勋将，向贾南风邀功请赏。贾南风把她心狠手辣的性格发挥到了极致，她以迅雷不及掩耳之势将杨骏同党下令处斩，并夷灭三族，不留孑遗，数千人头瞬间落地。杨骏府第亦被焚烧。
西晋政坛，一时腥风血雨，风声鹤唳。
据说，杨骏被杀后，曝尸于野，无人敢收。古人重交，其舍人阎纂，甘冒风险，方以故人之情，将其盛殓埋葬。
形势严竣，当夜，太后杨芷闻变，心急如焚，但宫内戒严，信息阻隔。杨芷为救父，在一块丝帛上写道：“救太傅者有赏。”射出城外。贾南风下一步的计划就是清理内宫，这遂成了贾南风诬陷杨芷的口实。贾南风对朝臣们说：“皇太后阴渐奸谋，图危社稷，飞羽传书，要募壮士，同恶相济，自绝于天。”她指示亲信诬告杨芷与杨骏同谋，建议处以极刑。但处死皇太后，非是小事，代无先例，因此遭到群臣反对。贾南风遂将杨芷废为庶人，囚禁于金墉城。
杨芷的母亲庞氏，也受到株连，下了大狱。不久，贾南风又矫诏要将庞氏处死。
临刑之日，杨芷抱着母亲，哀痛呼号。她跪在地上，上表贾南风，自降身份，以婆母之尊，竟自称臣妾，并割下头发向贾南风磕头，表示愿做她的婢女，终身服侍她。如此委曲求全，就是力图挽救母亲性命，但终未能如愿。
贾南风的目的，就是要彻底铲除杨氏势力，从而独揽大权。
杨芷遂痛不欲生，万念俱灰。
贾南风还不放过她。元康二年（公元292）正月，她将侍候杨芷的十几名宫女全部裁撤，并下令断绝杨芷的一切饮食供应。这样熬到二月初一，杨芷在寂寞、绝望中最终被活活饿死在金墉城，时年34岁。
贾南风终究做贼心虚，怕杨芷怨气郁结，到阴间向先帝告状，便命人在杨芷嘴里塞满谷糠，又将她的脸朝下放入棺里，请道士在棺材内外画了许多符书镇纸。意思就是要让她的鬼魂坠入到万劫不复的深渊，永世不得超生。
杨芷是她的救命恩人，又贵为皇太后，贾南风犹能下此狠手。而对于阻碍她施展权力的司马诸王以及朝中重臣，贾南风当然不会客气了。她的狠毒、忌恨、呲牙必报的性格特点，决定了她嗜血的一面，必然会在追逐最高权力的欲望中，得到酣畅淋漓的表现。
初尝胜利的滋味，丑皇后大开杀戒
虽然铲掉杨骏集团，贾南风是首谋，也得到朝中大臣们的支持，但这支持主要是对杨骏独断朝纲的不满，并非是对贾南风的拥戴，相反，对贾南风牡鸡司晨的企图百般警觉。因此，在事变之后，那些勋臣硕儒一致推举汝南王司马亮为太宰，卫瓘为录尚书事，共同辅政。
前文已言，司马亮本就鄙视贾南风，卫瓘更是反对司马衷继位的首谋，现在不得已出来辅佐司马衷，当然不会让贾南风随便干政。
贾南风搬到杨骏的目的，就是通过操纵傻瓜皇帝，走向权力的顶峰，对这样的安排她岂能甘心？因此，她决定再施阴谋，来一次二次政变。
而司马亮和卫瓘，虽然对贾南风有所提防，但小瞧她的智慧，对她毒辣的手段和奸诈的权术，打一开始就估计不足。
没过多久，司马亮和卫瓘，为消除司马诸王在京对皇权的威胁，奏请惠帝，要求诸王还藩。这立刻引起了具有政治野心而又自以为是的楚王司马玮的忌恨，埋怨朝廷有功不封，反遭驱逐。
贾南风遂利用诸王间的矛盾，挑拨离间，许诺让司马玮辅政，把头脑简单的司马玮拉了过来，以帮助实现自己的政治理想。
永平元年（291年）六月，贾南风诓骗司马衷，诬告司马亮与卫瓘谋反，取得密诏。让司马玮连夜派兵捕捉两人。结果，毫无防备的司马亮在家中束手就擒，被乱刀杀死，几被灭门。惟一漏网之鱼是尚在襁褓中的幼子司马秉，趁乱被一位忠诚的仆人救出，藏匿于临海侯裴楷家中，才躲过此劫。
而另一老臣卫瓘也被闯入家中的乱兵杀死，其子孙中同时遇难的也有九人之多。魏晋时期有名的美男子卫玠的府第也被司马玮包围，所幸他当时外出就医，不在府内，才幸免于难。
一夜之间，辅政的两位大臣皆死于非命，朝野为之震动，全国舆论哗然，强烈要求朝廷惩办元凶。
在历史上留下一部奇书《博物志》的张华，是西晋大臣，他说：“楚王玮擅杀大臣，必是矫诏所为，与谋乱何异？宜交付有司审理，以慰天下人心。为今后朝廷稳定计，应强干弱枝，立即遣散诸王军队。”
贾南风正处在风口浪尖上，遂依张华之计，顺坡下驴，以“擅自处死司马亮、卫瓘”之罪，哄骗惠帝下诏，将替罪羊楚王玮处以极刑。
贾南风一石数鸟，不但借司马玮之手，除掉了大权在握的太傅杨骏，又以同样的手段除掉了司马亮等人，而后便嫁祸于人，巧妙地将司马玮送上了断头台。而自己却洗刷了所有的嫌疑，反而将司马衷牢牢掌控于手上，当起了事实上的女皇，彻底实现了她弄权专政的野心。
贾南风权诈机谋的手段，操弄得是如此的娴熟，使饱有政治智慧的几位老手，最终成为她手下的冤魂。贾南风的厉害，由此可见一斑。从此，西晋王朝开始进入了十余年的贾南风时代。
贾南风完全劫持了朝廷，惠帝成了她手里的面团，任她揉捏。就连朝廷的诏令，也必须经由她之手发出。贾南风一时权倾内外，其一人喜怒哀乐的心情，遂成为主宰全天下阴晴圆缺的风伯与雨师。
贾南风颇有政治手腕，为建立起牢固的政权结构，她积极扶植私党。其同族兄长贾模、堂舅郭彰、姨表兄裴頠、侄儿贾谧（贾充嗣孙）等，都一并任为朝廷中枢。尤其是贾谧，更是恩宠一时，权焰熏天。在他的门下，聚集了一大批名士，即历史上着名的“二十四友”。其中较为后人所熟悉的有石崇、潘岳、陆机、陆云、左思等。这“二十四友”，虽然性情迥异、操守优劣不等、政治目的也不尽相同，但都有一个共同点，就是依附贾谧，谄事贾南风。譬如历史上着名的美男子潘岳，虽外貌端庄，而品行却十分龌龊，是一个十足的利禄之徒。他每见贾谧出行，常望尘而拜。石崇是一个恶霸地主，通过劫掠行商，富可敌国，侈糜无度，竞比豪奢。最着名的例子是他跟晋武帝的舅舅、兰陵侯王肃之子王恺斗富，王恺虽得到皇帝的帮助，也最终败下阵来。名声稍好的左思、陆机等人，应该是具有独立精神的文学之士，但在贾南风的淫威或利诱下，也彻底失去了独立的人格。这一方面说明了当时的政治环境的严酷，使他们只有谄媚屈事这一条路可以选择，另一方面，也说明了贾南风对于人才的笼络和重视。从而证明了这样一条真理：虽是极恶之人，内心也有最起码的公众道德准则，不管是为卑劣的巩固政权的目的也好，或是为猎取好名声、给自己脸上贴金也好，她不会逾越这一条线，或走得更远，虽然这线是虚拟的，但这却是内心的约束。
贾南风这种道德的自我约束，还表现在另外一件事上。众所周知，魏晋时期，实行的是门阀士族政治，所谓公门有公，卿门有卿。官以资进，社会上的一切官职都是按门第的高低授予。那些高门大户的子弟，即使是白丁、弱智，照样飞黄腾达，仕途顺利；而寒素子弟，即使学富五车，操守高洁，也免不了曳尾泥中，局促一生。这就造成了“上品无寒门、下品无士族”的局面。然而，贾南风为了炫示自己是以天下为重，特意擢拔庶族出身的张华为侍中、中书监、司空，进入决策中心。张华，字茂先，范阳方城（今河北固安）人，少孤贫，曾以牧羊为生。《晋书?张华传》说他“学业优博，辞藻温丽，朗赡多通，图纬方伎之书，莫不详览”。儒雅有筹略，为当世名士，在民间有极高之威望。
张华果有“王佐之才”，重才扶秀，奖掖后进，不遗余力。只手匡扶西晋社稷，使之不致过早倾危。他曾作《女史箴》一书，献给贾南风，以为讽谏，目的就是要她限制其亲族为所欲为的嚣张气焰。
贾南风荒淫凶狠，而又龇牙必报，遇到这样的女人，不死起码也要脱层皮。但很奇怪，她对张华并不责怪，反而信任有加，对他礼让三分。拜为三公，晋爵为壮武郡公。或许她认为，张华出身庶族，没有根基，在当时的政治大环境下，翻不起多大风浪。而张华无私无欲的人格魅力，也使她不得不敬重和倚重的原因之一。
因此，西晋王朝在张华矫枉、纠偏的主政下，相对稳定了十余年，主要集中在元康年间（291-299年）。所以史书上评价说：虽当弱主（惠帝）、虐后（贾后）之朝，而海内晏然，悉张华匡辅之功也。
贾南风其貌不扬，作风却很放荡
俗云：“饱暖思淫欲”。
贾南风获得了绝对权力，威服海内。看似风光无限，实则她内心寂寞无边。虽然她是假惠帝之手获得的权力，但她对惠帝却压根儿就不喜欢。试想，一个正常的女人，谁愿意守着一个傻瓜叫心肝？纵然她长相极其丑陋，毫无魅力可言，但她却不允许惠帝接近女色。在她还是太子妃时，就不惜血溅后宫，“太子畏而惑之，嫔御罕有进幸者”（《晋书》卷31）。这并非她对惠帝多么热爱，主要是她怕自己失宠，从而威胁到已有的地位。
先前她的性格发挥最多的是“妒忌多权诈”的一面，从而在维护个人利益和政治上双双豪赌成功，现在她是西晋帝国的女主，权力就是春药，为了追求刺激或获得在情感方面的补偿，她势必将自己“荒淫放恣”的另一面彻底释放出来。贾南风的淫乱，正如她的丑陋一样，在历史上怕是无人能够比肩。
贾南风拉上床的第一个人，是她的保健医生程据。
据史书记载，程据身材高大、皮肤白皙，是个美男子（魏晋时期，人物萧散，是美男辈出的时代）。
在好色这一点上，据性专家分析，女子一点也不逊色于男人，甚至比男人更为大胆和放荡。所以淫荡一词是专门用来形容色女的。自古以来只有“荡妇”而无荡男之说，大概即指女子一旦欲望被唤醒后的大胆和无所顾忌了。尤其是衣食无忧的贵族阶层的妇人，其性的自由、变态甚至性虐待，都是触目惊心，代不绝书。如其后南朝的山阴公主、唐的韦皇后、太平公主等。性已不再以生育为目的，而成为一种追逐权力似的享乐了。处于社会底层的人，虽然也有性，但大多处于性屈从地位，因为她们的首要任务是放在生计上。
贾南风即属前者。她虽无倾国倾城貌，也非惆怅富贵身，且性虐而暴，但她是惠帝的皇后，权倾朝野，这点她无疑是快乐的；相反，她越是对权力掌控得紧，她对无能和懦弱的惠帝就越发不满。除了对惠帝利用外，她无疑又是一个痛苦的女人，她也需要细腻而真挚的感情，来填充残损的情爱空白。
因此，当她彻底巩固了权力之后，她在生活上也开始奢侈糜烂起来，她把所能接触到的男人（太监除外）挨个儿排了个队，编号遴选。最后把目光从远处滑落到宫中御医程据身上。因为内心有爱，所以这时她看程据的目光也没有了追逐权力时的杀伐之气，而尽现多情女子的柔媚眼风。她陷入了迷恋程据的谵妄之中，程据的一颦一笑竟是那么优雅而迷人，摄人心魄。为了把程据勾引上床，她谎称有病，命程据入宫诊疗。
程据入得宫来，见贾南风横躺床上，轻纱薄翼罩着微微起伏的酥胸，黑胖粗糙的胴体虽然惨不忍睹，但也不忘卖弄着风情，她几乎是半裸着呈现在他的面前。程据大气也不敢出，进也不是，退也不是，内心十分尴尬。贾南风却不管这些，她火辣辣的目光非常奢侈地在他的身上顾盼纷飞，上下其手。但他屏住呼吸，终究不敢正眼去看。贾南风见他这样羞涩，如一枚青杏，不禁莞尔，说：“程爱卿，我让你来是干什么的？”
“禀太后，为你治病。”程据眼睛始终望着前方，不敢与贾南风柔媚的双眼对接。
“既然前来治病，你不为我把脉，望闻问切，怎知我安危如何？”
程据吓得赶忙跪地称罪。
贾南风说：“爱卿何罪之有？少年美男，人见犹怜。我只是听说，用漂亮美男的唾液濡湿眉毛，女人会更加光鲜漂亮，风彩照人。趁此良宵，我想试试民间传言真妄与否？近前来……”
程据连声说不敢。
贾南风说：“你敢违背旨意，不怕我这灭门皇后？”
