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第20章 吸烟与疾病(7)

4)血红素氧合酶(HO)基因:HO是血红素降解的起始酶和限速酶,存在三种亚型。目前对HO1的研究较多。HO1作为血红素分解代谢的第一个限速酶,可分解血红素生成一氧化碳(CO)及胆绿素,二者均具有重要的生物学活性。CO有很强的抗炎、抗氧化作用,胆绿素可转变为胆红素而成为强大的抗氧化物质。为此,HO1缺乏会使机体对肺的保护作用减弱,肺功能快速下降(吸烟可加速这一过程)。人类HO1基因5′端区域的(GT)n核苷酸重复使其具有长度多态性。Yamada等研究了HO1基因多态性与肺气肿的关系,将HO1基因的(GT)n重复序列多态性分为三类:S类等位基因(重复次数<25),M类等位基因(重复次数为25~29)和L类等位基因(重复次数>30)。实验证实,在日本人群中携带HO1微卫星区域的(GT)n的重复次数大于或等于30,更易罹患肺气肿。法国学者研究结果显示,(GT)n的重复次数大于或等于33的人群与呼吸道阻塞和肺功能下降均有关,尤其在吸烟人群中,我国研究结果表明,HO1基因的遗传多态性与中国西南地区人群COPD的严重程度有关,携带有L类等位基因的患者更易发展为严重的COPD;相反,没有携带L类等位基因的患者则一般只有轻度的COPD。

5)细胞外超氧化物歧化酶(ECSOD)基因:ECSOD主要位于细胞外基质,尤其是在含有大量Ⅰ型胶原纤维的区域及大呼吸道和肺泡周围。支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞中均可检出ECSOD。它是肺内重要的细胞外抗氧化酶,可以减少吸烟产生的氧自由基对肺组织的损害。健康吸烟者ECSOD基因213位G等位基因和CG/GG基因型频率明显高于COPD患者,提示ECSOD基因213位甘氨酸变异导致ECSOD浓度升高,产生抗氧化和抗炎作用。这在一定程度上阻止一些吸烟者发展成为COPD。ECSOD基因多态性(R213G)与汉族人群COPD发病相关。9258例的横断面和前瞻性研究结果表明,杂合子突变者(R213G)发展为COPD的危险性明显减少,因COPD住院或死亡人数也明显减少,而在不吸烟者中突变者发展为COPD的优势比为1.5。而最近的大规模人口研究结果表明,在ECSOD基因保守区发现2个新基因多态性E1(rs8192287)和I1(rs8192288),其中E1/I1纯合子与肺功能下降有关。与不携带者相比,E1/I1纯合子对COPD患者住院和死亡的相对危险度分别是2.5和3.7。另一项研究结果也表明,锰超氧化物歧化酶中C5774T多态性与COPD及呼吸道高反应性相关,ECSOD基因G(-4466)T(rs8192288)与肺活量减少有关。

(3)COPD与细胞因子的基因多态性:许多细胞因子参与了COPD的发生发展,它们可对COPD的发生发展起促进或延缓作用。目前研究较多的有肿瘤坏死因子α(TNFα)、转化生长因子β1(TGFβ1)、白细胞介素(IL)等。

1)肿瘤坏死因子α(TNFα)基因:TNF是一种促炎性细胞因子,由单核/巨噬细胞分泌,有TNFα、TNFβ两种类型。TNFα可促进呼吸道平滑肌细胞增殖和改变平滑肌功能,诱导自身和IL1、IL6等细胞因子的产生。TNFα的基因长4kb,应用聚合酶链式反应单链构象多态性(PCRSSCP)技术对TNFα基因启动子区域进行分析后发现,-308位存在G/A等位基因多态性,其中G等位基因频率较高,为野生型;A等位基因频率较低,为突变型。在TNFα基因启动子区域-308处存在SNP(G→A),直接影响基因调控,从而影响TNFα的高表达。TNFα-308位基因多态性与吸烟相关的COPD关系密切,所以TNFα启动子多态性在筛查吸烟的COPD患者中起重要的指导作用。我国台湾地区Huang等研究提示,有A(AA+AG)等位基因的人易患慢性支气管炎,有A等位基因的人比一般人患慢性支气管炎有更高的危险性(优势比为11.1)。Kücükaycan等发现,TNFα+489 G/A基因的多态性与COPD有明显的相关性,特别是与影像学阴性表现的肺气肿发生关系更密切。日本学者Sakao等通过观察TNFα-308*1/2等位基因的频率来研究这种多态性与吸烟所致COPD的关系,结果表明TNFα-308*1/2等位基因与吸烟COPD有明显的相关性。我国胡国平等学者认为,对东方人来讲,TNFα-308*1/2与COPD的发生有很大的相关性,但对白种人来说关系并不大。

2)转化生长因子β1(TGFβ1)基因:TGFβ1属一组调节细胞生长和分化的超家族分子,由淋巴细胞和单核细胞产生。它在炎症的细胞扩增和分化中可抑制MMP对弹性纤维的消化,加速其构建,促进基质蛋白的合成和分泌,帮助修复COPD高危人群和吸烟人群的肺组织损伤。TGFβ1在COPD病理生理过程中发挥着重要的作用,它在COPD患者中表达明显升高。TGFβ1基因具有多态性,核苷酸+869T/C多态性即密码子10上Leu被Pro替换,Pro等位基因的表达与TGFβ1的生成增多相关。COPD中编码Pro的等位基因频率高,起保护作用。对TGFβ1启动子基因多态性分析显示,-800A等位基因频率在COPD组高于健康组,而健康组中-509T等位基因的频率明显高于COPD组,TGFβ1启动子基因单核苷酸多态性可能与COPD相关,-800A/-509T单基因型可能是COPD易感因子之一。

3)白细胞介素13(IL13)基因:IL13主要由Th细胞产生,是参与多种炎性细胞功能调节的前炎性细胞因子。人的IL13基因定位于5号染色体,由4个外显子和3个内含子组成。该基因具有高度多态性,现已在序列内发现了多个单核苷酸位点。荷兰学者Van der Pouw Kraan等研究发现,IL13-1055 TT基因型是吸烟相关COPD的一个危险因素。Jiang等的研究虽然没有发现IL13-1055 TT基因型频率在中国汉族COPD组与对照组间有差异,但却发现此单核苷酸多态性增加了吸烟者发展为COPD的危险性。

(4)COPD与其他候选基因的多态性:

1)肺泡表面活性物质相关蛋白(SP):SP是肺泡表面活性物质的重要组成成分,起着内在的宿主防御功能和调节炎症反应的作用。目前已发现的SP包括亲水性的SPA、SPD和疏水性的SPB、SPC等,起重要作用的是SPA。SPA基因定位于第10号染色体,有两个功能基因SPA1和SPA2有多个突变位点,主要的在+186位点、+655位点和+667位点。SP基因突变引起SP功能的改变导致一些肺部疾病的发生。研究结果表明,SPA基因在+186位点,基因型和等位基因型的分布在COPD患者之间有差异,SPA+186位点基因多态性与中国汉族人吸烟COPD患者的发病有关,但该位点的突变如何影响SPA的表达和活性,有待进一步研究。SPB1580 T等位基因型可提高中国汉族人对COPD的易感性,SPB-18A/C位点可能因人种不同而异。SP等位基因在对COPD候选人群进行筛选时可作为一种参考,其等位基因标志对该病的研究有帮助。Guo等对COPD、吸烟者和不吸烟者的SPA、SPB、SPD等的等位基因进行检测,发现其基因SNP或微卫星DNA现象增加了COPD的易感性。有研究结果表明,编码SPB的基因存在的SNP所引起的单核苷酸置换(Thr131Ile)与波士顿人群的COPD有关。

2)人β防御素1(HBD1):人β防御素(βdefension,HBD)是一种广谱抗微生物活性的小阳离子多肽,可以抗革兰阳性杆菌、革兰阴性杆菌和真菌等,在初始免疫系统中是一种主要的效应分子,尤其是HBD1持续表达于人类呼吸道上皮,在黏膜免疫中起重要作用。HBD1基因定位于8号染色体p23.2p23.1,包含两个外显子和一个内含子,外显子上存在突变位点。外显子2(基因的1654位)存在着G→A的突变,使HBD1多肽中第38位的氨基酸由Val转变为Ile。COPD组中Ile38等位基因的频率(15.0%)远高于对照组(2.1%),推测Ile38可加速吸烟导致的COPD的病程进展,或作为COPD的独立危险因素存在。Matsushita等在3′和5′端非翻译区发现4个核苷酸变异,在编码区发现2个核苷酸取代,提示与COPD显著相关。Hu等研究证实,人β防御素多态性(668C/G)与中国汉族人口COPD易感性有关,并且668G等位基因代表相对低的COPD易感性。

3)维生素D结合蛋白(VDBP):VDBP又称Gcglobin,是巨噬细胞激活因子的前体物质,可通过增强补体5a的趋化活性来提高中性粒细胞的趋化作用,从而在肺的慢性炎症中起作用。对VDBP基因多态性的研究说明,VDBP基因外显子11有两种常见的点突变(G→T,C→A),导致蛋白质序列在416和420位置上发生置换(Glu416Asp,Thr420Lys),由此形成三种基因型(1S、1F和2)及三种蛋白表型。研究结果表明,COPD患者中VDBP1F同种基因型比例(32%)高于对照组(17%),提示1F1F基因型者易患COPD,而等位基因2对COPD的发生有保护作用。

对微观世界的研究,难在抽象,抽象则显得不可捉摸,不直接可感,人们尽管借助了各种各样的仪器设备,依仗着形形色色的概念理论,依然如登天入海般异常艰难。物理学的原子、化学上的分子、医学上的基因……一粒微尘中,悉见诸世界。只有看透了这个小世界,才能更好地解释宏观世界,解决实际问题。道路是光明的也是曲折的。我们刚刚经过一番“基因跋涉”之旅,现在暂时走出“小世界”,重回“大世界”小憩片刻。

(六)被动吸烟与COPD

“二手烟”的危害猛于虎。被动吸烟是一个老生常谈的话题,那么,被动吸烟究竟有什么危害?它的危害究竟有多大?“广州生物库队列研究”项目由广州、香港和英国三方专家合作开展,于2003—2006年在广州地区,以20430名50岁以上的市民作为研究对象。其中,15379人为不吸烟者,但在工作场所或家中接触“二手烟”(被动吸烟),且每周接触“二手烟”时间达40小时,持续5年以上。研究结果发现,上述人群罹患COPD的风险增加48%,同时咳嗽、咳痰和气喘等呼吸系统症状明显增加。以此推算,我国2.04亿50岁以上人口中,将有190万不吸烟者因接触“二手烟”而罹患COPD并最终导致死亡。卫生部发布的《2007年中国控制吸烟报告》显示,目前我国吸烟人数为3.5亿,居世界之首。根据研究推算,我国遭受被动吸烟危害的人数高达5.4亿。

另外,被动吸烟对胎儿和儿童的影响也较为突出。现有研究结果显示,母亲吸烟将会导致胎儿呼吸系统发育不良,如果他们成年后再吸烟,COPD的发病率将会增高;双亲有吸烟史的儿童,呼吸道症状多见,且与双亲的吸烟量有关,这些儿童呼吸道感染率及肺功能减退发生率比父母无吸烟史的儿童高,易发展成COPD。所以,怀孕的母亲或者有儿童的家庭应该对被动吸烟的危害引起足够重视。

为什么被动吸烟会有如此大的危害呢?香烟燃烧产生烟雾,香烟的烟雾包括主流烟雾和侧流烟雾两部分。主流烟雾是吸烟者吸入肺部并可被排除的烟雾,侧流烟雾是由香烟燃烧末端所产生的烟雾。由于侧流烟雾的燃烧温度比较低,某些毒性物质的浓度比主流烟雾还高,比如侧流烟雾中尼古丁等有害物质的含量是主流烟雾的5.1倍。被动吸烟者吸入的烟雾中侧流烟雾占到85%,这部分侧流烟雾的毒性和危害是相当大的。

(七)戒烟对COPD的影响

1.戒烟是阻止COPD发生发展最有效的独立干预因素

河水泛滥了就疏通,草木枯萎了就及时浇灌,屋顶漏了就需要修缮,中毒了就需要解毒,生病了就对症下药……这些都是很自然而然的道理。那么吸烟有害需要戒烟也就顺理成章了。戒烟可以避免烟草中有害物质对机体的继续损害,减慢FEV1的下降速率,防止肺功能的进行性下降,从而阻止COPD的发生发展。正常成年人的FEV1随年龄增加而逐年下降。相对正常成年人,吸烟人群下降速率增快,而吸烟的COPD患者FEV1下降速率则明显增快。戒烟后,FEV1的下降速率可以恢复至与正常人相似的水平,从而延缓气短症状出现的时间,减轻呼吸困难。

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