建武八年春天，中郎将来歙与征虏将军祭遵奉命西征，进攻略阳。祭遵在途中得病，返回都中。来歙率领两千精兵，伐山开路，直抵略阳城下。略阳的守将叫金梁，事先没有防备，等听到城外的鼓声，才登城眺望，谁知脚还没站稳，头已经不见了。城中没有了主将，逃的逃降的降，不一会儿，来歙便占领了略阳城。逃跑的士兵禀报隗嚣，隗嚣吃惊地说：“这军队是从哪里来的？怎么如此神速呢？”话还没说完，王元、行巡等人已经站出来，请求立即发兵。隗嚣派王元前往陇坻，行巡守住番须口，王孟堵住鸡头道，牛邯屯兵瓦亭，自己率兵一万围攻略阳。略阳是西州要害，被来歙攻破后，光武帝非常欢喜，笑着对从将说：“来将军攻破略阳，便是捣入隗嚣的心脏，心脏一坏，肢体自然就溃散了！”
这时，吴汉等人上书说正出兵援助来歙。光武帝看了，懊恼地说：“谁叫他前去援助？隗嚣失去这么重要的城池，必派精锐的部队前去攻打。略阳城池坚固，短时间内不会拿下。等隗嚣的部下困倦了，才好乘危进攻啊！”说着，就派使臣追回吴汉等人，只让来歙单独防守。隗嚣率兵把略阳城团团围住，四面猛扑，还是不能攻下。公孙述也派部将李育、田弇帮助隗嚣攻打来歙，还是不能攻克。
过了两三个月，略阳城仍安然无恙。隗嚣心急如焚，伐木筑堤，决水灌城，费尽心思。来歙领兵坚守，随机应变，誓死不肯离去。光武帝听说略阳危急，下诏亲征。光禄勋郭宪阻止道：“东方刚刚平定，陛下不能远征。”光武帝摇头不答，郭宪拔出佩刀，砍断銮舆中的缰绳，光武帝还是不肯听从。走到漆邑，众将都说皇上不应深入，光武帝犹豫不决。恰逢马援连夜到来，报名求见，光武帝立即召他进来商议军情。马援说：“隗嚣的将士已经快瓦解了，只要陛下的大军一到，必破无疑。”接着又在光武帝面前详细陈述哪里可攻，哪里可守，说得明明白白。光武帝醒悟道：“此计甚妙！”第二天早上，就率军前进。凉州牧守窦融率领五郡太守及俘虏小月氏等番兵前来相会，共计数万人，军用物资五千多车。光武帝大摆酒席款待窦融，并犒劳他的部下。两军合兵攻打陇地，分头深入，势如破竹。隗嚣接到报告，自知不能抵敌，退回天水，略阳城得以解围。大中大夫王遵自归汉以后，很得皇帝的宠信。此次随驾西征，因为他与隗嚣的部将牛邯关系很好，就奏明光武帝，写书信招降牛邯。
牛邯看到书信后，觉得西州最终打不过汉兵，于是投降汉朝。光武帝慰问一番后，封他为大中大夫。大约过了一个月，隗嚣的十三个部将、十六座城池、十多万士兵全部投降。隗嚣非常惊慌，急忙派王元到蜀地乞求援助，自己带领妻儿逃往西城，投靠大将军杨广。蜀将田邽、李育，一时无法回到蜀地，只好退回上邽。
光武帝到了略阳，来歙出郊迎接。进城之后，大摆宴席。因来歙立了大功，光武帝就让他坐在上手，又赐给来歙的妻子布帛一千匹。紧接着，光武帝进兵上邽，派人通告隗嚣：“你如果束手就擒，定让你们父子相见，既往不咎。”隗嚣仍然不肯答复。光武帝传诏诛杀隗恂，派吴汉、岑彭围攻西城，耿弇、盖延围攻上邽。并加封窦融为安丰侯，窦融的弟弟窦友为显亲侯，此外五郡太守，也都被封侯。
光武帝调度各军，准备即日平定隗嚣，然后班师回朝。忽然接到留守都中的大司空李通的书信，说颍川盗贼四起，河东守兵叛乱，京师骚动，请陛下立即回去。光武帝不禁叹息道：“真后悔没有听从郭宪的话，现在才觉得费事了！”说完，就从上邽出发，昼夜东行，马不停蹄。途中传话给岑彭等人：“这两座城如果能攻下，便可领兵向南攻击蜀地了。人生苦就苦在不知足，平定陇地之后，又希望得到蜀地，发一次兵，头发全白了，不知何日能肃清啊！”等回到洛阳，前颍川太守寇恂已做了执金吾，跟随光武帝左右。光武帝对他说：“颍川挨近京师，应赶快平定叛乱，朕想你以前做颍川太守时，盗贼望风而逃，现在让你前往，定能平定颍川。朕知道你忠心忧国，希望不要推辞！”寇恂答道：“颍川百姓向来善变，听说陛下亲自攻打陇、蜀，难免被匪徒迷惑。如果陛下先声夺人，盗贼必定惶恐，怎敢抗命？臣愿意做前锋。”光武帝于是御驾南征，让寇恂做前锋。
到了颍川，盗贼果然沿路下跪投降。寇恂禀明光武帝，只诛杀了几个盗贼的头目，其余的全部赦免。郡中父老都出来欢迎寇恂，并到御驾前跪下，乞求让寇恂留在颍川一年。光武帝勉强听从众人的请求，自己率领士兵回宫。
当时，东郡济阴县也有盗贼。警报传到都城，光武帝派大司空李通与大将军王常，领兵前去平盗。又因东光侯耿纯曾做过东郡太守，很有威信，于是封他为大中大夫，让他与李通、王常一同前往东郡。东郡人听说耿纯到来，无不欢迎，盗贼九千多人，也都到耿纯那里乞降，东郡不战而平。光武帝令耿纯为东郡太守。耿纯连任五年，境内太平。耿纯后来病死在任上，光武帝赐谥成侯。
吴汉、岑彭围住西城，一个多月还没有攻下，光武帝传诏军中，叫他们遣回羸弱的士兵，只留下精兵，免得白白地消耗粮食。吴汉急于邀功，不肯听从，又探知杨广病死，更想全力攻城。士兵久经战乱之苦，难免会有人逃亡。岑彭因打了这么久也没有攻克西城，就想出一计，分兵到谷水下流，用土堵住河水。谷水本来由西至东，绕过西城，如今下流被堵住，水自然向城中灌入，越涨越高，距城头仅有一丈多。守兵虽然害怕，却还不肯出来投降。突然听到城南山上鼓声响起，一大群勇士冲了下来。前面一杆大旗上，赫然写着一个大大的“蜀”字，勇士们边冲边喊：“百万蜀兵到了。”接着，直逼汉军的营垒。汉军猝不及防，顷刻被冲破，士兵多半逃散。吴汉、岑彭不能支持，领兵退去。谷水下流的汉兵，也逃得精光。其实蜀兵只有五千人，是王元借来的，用了一条虚喝计，竟把汉军吓退。王元见此计得胜，马上带人追赶汉兵，汉兵已经缺粮，又担心蜀兵大举到来，无心恋战。吴汉下令把军用物资烧毁再后退。王元追来后，多亏岑彭亲自断后，众人才得以东归。
校尉温序被苟宇抓获，逼迫他投降隗嚣，温序宁死不屈，自杀身亡。王忠和温序一同被抓，苟宇却让他把温序的尸体送回洛阳。光武帝赏赐墓地给温序，并召温序的三个儿子为郎官。
自从吴汉等率兵退回，耿弇、盖延撤围，只有祭遵还留在汧城。建武九年，祭遵病死营中。噩耗传到洛阳，光武帝悲痛异常，令冯异到祭遵的军营接任，并派人护丧东归。祭遵为官廉洁，克己奉公，所得的赏赐全部发给士兵。他的妻子也很节俭，曾生过一个男孩，没有成人便夭折了。祭遵的兄长祭午曾买了一女子送给祭遵，让他纳为小妾，祭遵为国忘家，不肯接受，临死时也没有提起家事。尸体运到河南，光武帝亲自前去哭奠，赐谥曰成。葬后顺路慰问祭遵家属，祭遵的妻子出来拜见。光武帝见祭遵家没有婢妾，室内萧条，感伤地说：“祭遵忧国奉公，不愧是一流名将啊！”
冯异接任后，将士们心悦诚服，还像以前一样防守。隗嚣不愿住在西城，于是移居冀邑，又派兵攻占各城，安定、北池、天水、陇西尽归隗嚣所有。因粮饷不继，隗嚣积劳成疾，不久去世。部将王元、周宗等人，立隗嚣的小儿子隗纯为王，屯兵冀城，仍向公孙述称臣，乞求援助。公孙述的部将田弇、李育已经回到蜀地，公孙述又派田弇北行，将李育留下，让赵匡与田弇一同到冀城援助隗纯。汉将冯异奉诏讨伐，双方相持不下。公孙述想大举进攻汉军，为隗纯解忧，特派翼江王田戎、大司徒任满、南郡太守程泛，率兵数万攻入巫峡，连拔夷陵、夷道二县，占据荆门、虎牙二山。
汉大司马吴汉还屯兵长安，光武帝特派来歙为监军，马援为副将，观察陇蜀的形势，以决定攻守。来歙经过深入考察，为光武帝献上一计。光武帝依据来歙的计策，令人准备六万斛谷子，用四百头驴运到汧城，作为西征军粮。到了秋高马肥的时候，特派来歙为统帅，率同征西大将军冯异、建威大将军耿弇、虎牙大将军盖延、扬武将军马成、武威将军刘尚等，一同进攻天水。冯异已与蜀将田弇、赵匡交战几十次，蜀兵伤亡过半。此次耿弇等率兵前来，士气倍增，不费吹灰之力便打败蜀兵，阵斩田弇、赵匡。
隗纯住在冀城，让王元等屯兵落门，依险拒守。高平第一城，也被隗嚣的部将高峻占据，不肯投降汉朝。于是冯异等人进攻落门，耿弇等人进攻第一城。两路进攻，攻了一年还没有攻下，冯异在军中抱病去世。光武帝赐谥节侯，令冯异的长子冯彰袭爵，又打算亲征西州。执金吾寇恂已回到洛阳，这次也随驾前往，来到关中，寇恂叩头阻止说：“陛下应先到长安，安定、陇西听说御驾驻扎在长安，必然震惊，自会前来投降。陛下亲自冒险，实在不是上策，不可重蹈颍川的覆辙啊！”光武帝不以为然，直抵汧城，命寇恂招降高峻。
高峻本来已被马援说服，被封为关内侯，官至通路将军，所以汉军出入，高峻常作向导。吴汉等人战败回到长安后，高峻又占据高平，严防死守。寇恂奉诏招降高峻，高峻派军师皇甫文出去迎接，双方辩驳一番，惹恼了寇恂，令左右绑住皇甫文，准备将他处以死刑。皇甫文反唇相讥，众将向寇恂进谏说：“高峻拥兵一万，陇地连年攻不下，现在正要招降高峻，为何反要杀掉他派来的使臣呢？”寇恂瞪着眼睛说：“要斩便斩，怕他做什么？”说着，就下令把皇甫文处斩，让随从把他的人头带回，并让随从传话说：“军师无礼，已经就地正法，想投降就投降，不投降你就固守吧！”这几句话传过去，高峻竟开城投降，迎接汉军。众将莫名其妙，寇恂解释说：“皇甫文是高峻的心腹，我看他没有投降的意思。如果将皇甫文放回去，反而有损军威，只有杀了他，敲山震虎，高峻才能投降。”众将都佩服地说：“将军神机妙算，我们都比不上啊。”
中郎将来歙因落门还没有攻破，就与耿弇、盖延等鼓动将士，不停猛扑。守兵难以支撑，都有投降的意思。周宗、行巡、苟宇、赵恢拥着隗纯出来投降，只有王元领着部下，突出重围，投奔蜀地。陇地于是平定。光武帝下令将隗氏宗族迁居到京城，自己率领寇恂等人回朝。后来隗纯带着十多人逃走，走到武威时，被地方官抓住处死。
建武十一年春，光武帝派大司马吴汉率同刘隆、臧宫、刘歆讨伐蜀地。
