征南大将军岑彭，自领兵到陇地后，只在津乡驻兵，防御蜀军。津乡临近江关，蜀兵占据江关后，堵塞水陆，负隅顽抗。岑彭多次率兵前去攻打，因江关地势险要，始终没有攻下。光武帝于是派大司马吴汉，率同刘隆、臧宫、刘歆三将，调发荆州六万士兵、五千匹马抵达荆门，与岑彭会师。
岑彭曾备有战舰数十艘，水兵不下两千名。吴汉说水兵无用，只会多费粮食，准备酌量把他们遣回去。岑彭认为蜀兵势力正盛，只有靠水战才能深入。二人起了争执，特写信到洛阳，请皇上定夺。光武帝传令说：“大司马不习惯用水战，荆门之事交给岑彭。”岑彭见皇上支持自己，更加兴奋，立即下令军中，先登上浮桥者，必有重赏。俗语说得好，重赏之下，必有勇夫。偏将鲁奇应征前往，鼓棹直上。碰巧东风猛吹，鲁奇的船队顺势向前，直逼浮桥。蜀兵瞧见后，一齐前来截击。鲁奇拼死战斗，并且令随从的士兵点燃火把，扔到桥上。那桥楼是木材修造的，一经点燃，便无法控制。浓烟烈焰挡住了蜀兵的视线，再加上岑彭等率领众舰顺风并进，所向披靡，蜀兵大乱，淹死了几千人。蜀大司徒任满被鲁奇一刀砍死。蜀南郡太守程泛，下桥逃跑，被刘隆擒获。只有蜀翼江王田戎死里逃生，回到江州。
岑彭等人进入江关，禁止士兵掳掠，沿途百姓争相归附。岑彭举荐刘隆为南郡太守，并给鲁奇记下首功。光武帝依从岑彭的建议，并封岑彭为益州牧守。岑彭进军江州，探知城内有很多粮草，料想不容易攻下，便只留偏将冯骏围攻，自己领兵直指垫江，攻破平曲，取得粮米数十万斛，分给各军。大司马吴汉攻克夷陵，筹备数百艘船只，随后进发。护军中郎将来歙、虎牙大将军盖延等，也领兵进入蜀地。公孙述封王元为大将军，让他带领环安屯兵河池。凑巧来歙、盖延杀到，蜀军大败，王元与环安狼狈逃回。来歙等捣破下辨城，继续领兵前进，走到夜深时，才安营住下。不料黎明时分，来歙忽然觉得身上奇痛无比，慌忙用手捂胸，感觉胸膛上有东西。仔细一看，竟是一把亮晃晃的匕首，匕首已经插入胸前，血流不止。盖延听说后，飞奔过来，见来歙遭到毒手，不禁潸潸泪下。来歙叱责盖延：“虎牙为何这样呢！今天我被刺客所伤，无法报国，所以叫你来嘱咐军事，你反而在这里哭泣，成何体统！”盖延勉强忍住眼泪，仔细听从来歙的遗命。来歙让从吏取来纸和笔，动手写信。写到最后一句时，实在耐忍不住，就把笔扔去，抽出胸口的匕首，大叫一声，气绝身亡。盖延痛哭一场，替他棺殓，立即派人拿着来歙的书信，上奏朝廷。光武帝看到书信后，痛哭流涕，追封来歙为征羌侯，赐谥节侯。另派扬武将军兼天水太守马成接任，然后部署六军，亲自征伐蜀地。公孙述听说御驾亲征，急忙派部将王元、延岑、吕鲔、公孙恢等人，屯兵广汉及资中要塞，又派侯丹率领两万多人，防守黄石。岑彭令臧宫领兵五万，从涪水到平曲截住延岑，自己领兵到江州袭击侯丹，出其不意地把他赶走。然后又快速行军，日夜不停，走了两千多里，直抵武阳。
武阳守吏已经逃走，只留下一座空城，被岑彭占住。岑彭再派精兵攻打广都，势如破竹，无人敢挡。公孙述在成都，以为汉兵还在平曲，离他很远。不料岑彭从黄石进兵，几天就到了广都。公孙述不禁惊慌万分，把手杖扔在地上，跺着脚大呼：“汉军如此迅速，莫非是神兵不成？”说完，立即招募兵马防守广都，并让延岑等率兵回来支援。延岑正屯兵沅水，与臧宫相持不下。臧宫因兵多粮少，正进退两难，恰逢光武帝派人给岑彭营中送去战马七百多匹。臧宫得到这个消息后，急中生智，假传诏令，截住这七百匹马，让骑兵骑着马，举着旗，登山大喊。然后亲自指挥战船，逆流而上，两岸夹着步兵、骑兵，逼近蜀营。延岑刚接到成都的警报，忐忑不安，又见汉军水陆夹攻，更加惊慌。登高远望，对面山上又有许多骑兵从高处冲下，不知道有多少兵马。蜀兵见大势不妙，回头就跑，延岑也急忙逃奔。臧宫从后面追击，蜀兵怎敢还手？只管向前奔跑。逃得越快，死得越多，所有粮草，都送给了汉军。
延岑带着数十个骑兵逃回成都。臧宫来到平阳乡，收得降兵十万多人。就连一向主战的王元，此时也束手无策，只得率兵投降。光武帝连得捷报，认为不必亲自前往，下令返回都城。忽然有急报传来，说征南大将军舞阴侯岑彭，被公孙述派人刺死。岑彭治军有方，光武帝满心盼望他能扫平成都，突然听说他被刺死，当然悲伤，就将邛谷王任贵进献的东西全部赐给岑彭的妻子，并赐岑彭谥曰壮侯，然后令大司马吴汉即日进军讨伐。吴汉接到诏令，便从夷陵出发，率三万人来到鱼涪津。公孙述已派魏党、公孙永在津口坚守。吴汉指挥将士，一鼓作气，将他击退，乘胜围攻武阳。公孙述的女婿史兴前来支援，被痛击一阵，史兴只身逃跑。
光武帝令吴汉直取广都。吴汉奉命捣入广都城，守兵全部逃跑。光武帝虽然多次得到捷报，但还担心成都兵马太多，难免有一番打斗，于是招降公孙述。公孙述却没有投降的意思，甚至江州被冯骏所夺、田戎已被擒去，他还想坚持到底，不肯回头。光武帝见公孙述不肯投降，又传话给吴汉：“成都虽然被围，但守兵还有十多万，不可轻敌！你坚守广都，不要与他争锋，等他走投无路，再去攻击，自然容易攻下！”吴汉急于邀功，不肯听从，率领武威将军刘尚，兵分两路逼近成都。然后上奏朝廷，讲述进兵的情况，说很快就可以攻下成都。光武帝大惊失色，连忙下令让他退回广都。只因为路途遥远，命令还没有到，吴汉已被公孙述围住，险些全军覆没。后来朝使到来，吴汉看了光武帝的信，不禁咋舌，于是留刘尚拒敌，自己领兵回到广都，并详细奏明战况。光武帝又传话说：“你回广都后，公孙述必不敢舍弃刘尚去攻打你。如果他先攻刘尚，你可以从广都赶去支援，彼此相应，公孙述必败无疑。”吴汉遵从旨意，待蜀兵前来攻打，才出去应敌。果然公孙述多次出兵都被击退，吴汉屡战屡胜，再次逼近成都。臧宫的一队人马，攻绵竹、破涪城、斩公孙恢，长驱直入，与吴汉在成都城下会师。
公孙述不知所措，慌忙召来汝宁王延岑，向他问计。延岑回答说：“男儿应当死中求生，怎能束手待毙？如今只有决一死战。”公孙述于是取出财物，招募死士五千人，作为前锋，让延岑统领士兵，随后跟上。一声号令，众人一齐冲出，如疯狗一般，逢人便咬。吴汉见敌兵来势凶猛，立即领军后退，在市桥中拣一块空地，严阵以待。延岑令前锋挑战，自己暗率部众绕到吴汉背后袭击。吴汉顾前不顾后，被延岑冲破后队，搅乱阵势。汉军腹背受敌，当然溃散。好在臧宫率部下支援，蜀兵才知难而退。吴汉检查士兵，只丧失一千多人，不过粮食已经快吃完了，于是命令部下暗中准备船只，打算伺机回去。
谒者张堪奉命到军中慰劳，输送钱帛，在途中又被封为蜀郡太守。他听说军中缺粮，吴汉有心退兵，急忙前去拜见，说公孙述就要灭亡了，不应在此时退兵。吴汉勉强听从张堪的建议，派臧宫屯兵咸门，自己在营中偃旗息鼓，故意示弱，诱使蜀兵出战。大约过了三天，公孙述亲自出战，直攻汉营，令延岑攻打臧宫，两路兵马一齐出发。延岑拼命战斗，三战三胜，臧宫几乎难以支持，忙派人向吴汉求援。吴汉与公孙述已交战半天，不分胜负，不便支援臧宫。但看见公孙述的部下面有饥色，便让护军高午、唐邯，领着一万精锐，向公孙述横扫过去。这支兵马被吴汉留在营中，专等公孙述的部下疲惫时出战。公孙述没料到还有一支生力军，连忙号召将士拦阻，然而已经来不及了。高午猛刺公孙述的胸脯，公孙述疼痛难忍，跌落马下。左右拼死相救，才将他扶到车上，逃回城中。延岑在咸门交战，得知公孙述负伤，当然惶急，急忙鸣金退回，反被臧宫追杀一阵，死伤很多。
延岑进城见公孙述时，公孙述已经晕过去两次，挨到晚上便去世了。第二天早上，延岑觉得无力抵抗，于是开城投降。吴汉进入城中，枭了公孙述的首级，传送洛阳，并将公孙氏的家族全部杀死，将延岑处斩，又把公孙述的宫室付诸一炬，这是建武十二年的事。光武帝听说吴汉屠城，派人斥责吴汉。
蜀地平定后，光武帝让吴汉等人访求当地贤人，封费贻为合浦太守。公孙述的部将程乌、李育，颇有才能，也被光武帝下诏录用。
