病毒分类
手足口病是多种肠道病毒引起的常见传染病。其病原体多样，但均为小RNA病毒科肠道病毒属。根据抗原结构和宿主范围可将人肠道病毒分为脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒和新型肠道病毒4类。引起手足口病的肠道病毒有EV71、柯萨奇病毒和埃可病毒的某些血清型，如CVA4型、A5型、A7型、A9型、A10型、A16型、B1型、B5型、B13型和埃可病毒11型等。
病毒的理化特性
肠道病毒适合在温暖、潮湿的环境下生存与传播，对乙醚、乙醇、来苏儿等消毒剂和去污剂及弱酸有抵抗力，75%乙醇、5%来苏儿液等常见的消毒剂亦不能将其灭活，人的胃酸、胆汁不易将其杀死，病毒在50℃可被迅速灭活，但1摩尔浓度二价阳离子环境可提高病毒对热灭活的抵抗力，病毒在4℃可存活1年，在-80℃可长期保存。
病毒的形态结构
肠道病毒直径约为30纳米，包括裸露的蛋白衣壳和由RNA构成的核。其首先由VP1、VP2、VP3和VP4四种外壳蛋白构成原聚体，再拼装成具有五聚体结构的亚单位，最终形成二十面体立体对称的病毒外壳。VP1、VP2、VP3暴露在病毒的表面，VP4包埋在病毒外壳内侧起连接作用。虽然VP1、VP2、VP3三种表面蛋白具有相同的空间结构，但无同源性，使不同的肠道病毒具有不同的抗原性，并在很大程度上决定了病毒的宿主范围和器官及组织嗜性。
患者和隐性感染者均为本病的传染源。患者在急性期可自咽部排出病毒；疮疹液中含大量病毒，破溃时溢出病毒；病后数周，患者仍可自粪便中排出病毒。患者的最强传染期是在发病后1周，但其传染性可持续至症状和体征消失后数周。
肠道病毒71型
肠道病毒71型属于小RNA病毒科肠道病毒属，归属于人类肠道病毒A组。1974年Schmidt等人首次报道从美国加利福尼亚州暴发（1969-1973年）的表现为神经系统症状疾病的患者中分离到EV71，随后，世界上许多国家相继报道了EV71在不同地区的流行情况，人们逐渐认识到EV71是手足口病的主要病原。目前已知EV71的感染可以导致手足口病、疱疹性咽峡炎、无菌性脑脊髓膜炎、脑炎和脊髓灰质炎样的麻痹性疾病等，并能伴有严重的中枢神经系统（CNS）并发症或致死性肺水肿。近年来，EV71的流行在亚太地区呈上升趋势，1975年保加利亚大流行，共有705名患儿感染，死亡44例；1998年我国台湾地区的EV71大流行，有12万以上的人被感染，死亡78人。因此，有关EV71的生物学特性、致病机制，以及所引起疾病的诊断和预防等研究日益受到人们的重视。
一、病毒的一般特征
EV71的颗粒为二十面体立体对称的球形结构，无包膜和突出，核酸为单股正链RNA。同其他肠道病毒成员一样，EV71基因组编码VP1、VP2、VP3、VP4四个多肽链构成原聚体，后者再拼装成具有五聚体样结构的亚单位，60个亚单位通过各自的结构域互相连接，最终形成病毒的外壳。EV71由于没有类脂膜，所以它对乙醚、脱氧胆酸盐、去污剂及弱酸有抵抗性。此外，该病毒还能抵抗70%乙醇和5%甲酚皂溶液等常见的消毒剂，高温（56℃，30分钟）处理和紫外线照射可以很快将其灭活，对各种氧化剂如高锰酸钾、过氧化氢水、漂白粉等也很敏感。
EV71的基因组为含有大约7411个核苷酸的单股正链RNA。EV71衣壳蛋白VP1是该病毒主要的中和决定因子，它直接决定病毒的抗原性。VP1基因具有与病毒血清型完全对应的遗传多样性。VP1基因序列不仅可作为肠道病毒属内不同血清型分类的依据，也可作为小RNA病毒科内不同属分类的参考，因此，VP1基因成为EV71分型和遗传进化分型的最重要的对象。目前基于VP1核苷酸序列的差异，可将EV71分为A、B、C等三个基因型。A型仅包括一个原型株；B型和C型又可进一步分为B1、B2、B3、B4及C1、C2、C3、C4、C5亚型。近年来，在上海、重庆、浙江和深圳等多个地区分离的EV71有较高的同源性，均属于C4亚型。中国疾病预防控制中心和河南省疾病预防控制中心对2009年河南部分城市手足口病标本进行分子流行病学研究，分离出的EV71毒株也属于C4亚型，提示该C4亚型EV71在中国可能有较广泛的分布与传播。
二、致病机制
EV71主要经口感染。病毒首先在咽和肠道淋巴组织进行繁殖扩增，然后通过形成病毒血症进行扩散，进一步在网状内皮细胞中扩增，最终侵犯脑膜、脊髓和皮肤等靶器官。病毒的潜伏期一般为2~10天，常见的为3~5天，但是患者或亚临床感染者的粪便和含漱液中的排毒期可达数周。
EV71在致病性方面具有肠道病毒所共有的特点，即相同血清型的毒株在同一地区即可引起临床症状相同的疾病暴发，有时也会引起临床症状不同的疾病散发或流行。此外，不同的肠道病毒感染也可引起相同的临床症状。两种以上的肠道病毒能够同时在消化道进行繁殖，但是在有些情况下，不同肠道病毒在生长繁殖过程中会出现一种病毒的繁殖对另外一种病毒的生长产生抑制的现象。
柯萨奇病毒A组16型
柯萨奇病毒对人类具有较大危害性，其感染可以导致多种疾病，从较轻的呼吸道感染，到比较严重的心肌炎、心包炎及神经系统的一些疾病，甚至患儿死亡。柯萨奇病毒的型别较多，已知有30个血清型。根据病毒对乳鼠的致病特点及对细胞的敏感性不同，分为A组和B组，A组有23型病毒、B组有6型病毒，CVA16是其中一种。通过型特异性抗原、中和试验、ELISA方法等可以对各型进行鉴定。所有的B组及A组的第9型有共同的组特异性抗原，在B组内病毒之间有交叉反应，但是A组病毒没有共同的组特异性抗原。A组某些型别的型特异性抗原可在37℃时引起人类O型红细胞凝集反应。
柯萨奇病毒于1958年首次被分离出，早期发现的手足口病病原体主要为CVA16。此后，EV71感染与CVA16感染交替出现，成为手足口病的主要病原体。我国20世纪80年代流行的手足口病病原体以CVA16为主；1998年以来，各地报道的手足口病病原均以EV71为主。
一、病毒的一般特征
CVA16是单股正链RNA病毒，病毒颗粒呈球形，为二十面立体对称，无包膜，无突起。基因组全长为7400bp个核苷酸，包括5′与3′端的非编码区和中间一个大的开放读码框，依次由VP4、VP2、VP3、VP1、2A、2B、2C、3A、3B、3C、3D这11个基因组成。主要编码产生病毒结构蛋白和病毒复制所需要的酶类，其中VP1区长891bp，编码含297个氨基酸的VP1蛋白。VP1是病毒主要的中和抗原决定簇基因所在的部位，是肠道病毒血清分型的依据。CVA16可以在横纹肌肉瘤细胞（RD细胞）上生长。
二、致病机制
CVA16由肠道或呼吸道进入人体后，在小肠、咽部的上皮细胞及附近淋巴组织内繁殖复制，达一定程度后侵入血循环，形成第1次或次要病毒血症，此时患者可出现轻度不适或全无症状。病毒随血流进入各种靶组织，并在其中继续繁殖，导致组织细胞发生损害；同时再次侵入血循环（第2次或主要病毒血症），使各种靶组织又一次遭到病毒的侵袭。临床症状一般发生于组织细胞损害出现后及第2次病毒血症时。
在潜伏期的后一阶段或前驱期，以及在此后的1周左右，病毒可自咽洗液或咽拭子标本中分离出。自粪便或肛拭子标本中分离出病毒的时间则较长，可达2周至1个月之久，少数患者甚至可延至病后70天。患病后的第1周排毒量最高，以后逐渐下降。病毒还可以从患者的脑脊液、疱疹液、血液、尿、胸腔积液、心包液、骨髓等处检出，在死亡者的各种脏器，如心、脑、肝、脾、肾、睾丸等，以及肌肉中也可分离到病毒。
病毒在体内的不断繁殖复制，使人体产生一种具有抑制病毒复制的干扰素，当干扰素及特异性中和抗体在血中出现时，病毒即自血循环中消失。唾液及肠分泌物中的分泌型IgA是各种免疫球蛋白中最早出现的，有阻抑病毒自消化道侵入体内的作用。继而在血中出现IgM，自病程第1周起迅速上升，而于3～4周下降或消失。IgG型中和抗体于感染后7～14天出现，3～4周达高峰，并可维持多年。补体结合抗体与中和抗体同时出现，但仅维持2～3个月。
其他肠道病毒
手足口病主要由EV71和CVA16引起，其他一些肠道病毒也可引起手足口病，如埃可病毒。埃可病毒于1958年在脊髓灰质炎流行期间首次从孤儿的粪便中分离出，对实验动物无致病性，仅在组织培养中产生细胞病变，故称人类肠道致细胞病变孤儿病毒，简称埃可病毒（entericcy to pathogeni chum an orphan virus，ECHOV）。埃可病毒的最大特点是对乳鼠不致病，猴肾或人肾细胞对埃可病毒很敏感，常用以分离病毒。埃可病毒感染主要表现为发热、皮疹、头痛、疲乏无力等，可并发急性呼吸道、消化道和中枢神经系统的病变。埃可病毒主要经粪-口途径感染，引起手足口病的症状与EV71和CVA16引起的症状十分相似，主要通过基因组及免疫分型等鉴别。
一、埃可病毒的一般特征
ECHOV属于小RNA病毒科肠道病毒属，其形态结构与EV71和CVA16相似，由衣壳蛋白和核酸构成，也是二十面体立体对称结构，无包膜。其核酸为单股正链RNA，携带遗传信息，决定遗传性状与增殖特性。埃可病毒对理化因素的抵抗力较强，能耐受胃酸、蛋白酶和胆汁的作用，在pH值为3~9时稳定，对乙醚、去污剂、弱酸、70%乙醇、5%甲酚皂溶液等均有一定的抵抗力。该病毒在室温下可存活数日，4℃时可存活1年，-20℃时可长期保存，但50℃时可迅速将其破坏。埃可病毒对紫外线、干燥环境、部分氧化剂、甲醛和碘酒等比较敏感。
埃可病毒可在单层细胞中生长，引起典型的细胞致病变反应，受感染的细胞变圆、皱缩、脱落以致死亡。常用于培养、分离该病毒的细胞株有猴肾细胞、人羊膜细胞和Hela细胞等。
二、致病机制
埃可病毒的致病机制与柯萨奇病毒相似，这里不再赘述。由于埃可病毒相应的受体在组织中分布广泛，因此引起的症状也呈多样。目前已知可引起手足口病的埃可病毒主要是埃可病毒11型，该型除了引起手、足、口等部位的皮疹外，往往还伴有中枢神经系统症状，呼吸道感染也较多见。患者年龄越小，埃可病毒11型引起手足口病的症状就越重，这可能与年龄越小，血-脑屏障越不完善有关。据报道，在英国1978年暴发的由埃可病毒11型引起的手足口病流行中，51%的患者伴有中枢神经系统病变，其中又以无菌性脑脊髓膜炎为主，部分患者还有呼吸道和消化道症状。埃可病毒11型引起的瘫痪性疾病症状与脊髓灰质炎病毒引起的麻痹相似，但肌肉瘫痪程度较轻，恢复较快而完全。
三、感染与免疫
在机体抗埃可病毒感染早期，NK细胞、单核巨噬细胞、抗原递呈细胞等起重要作用。随着机体免疫细胞的激活，特异性细胞免疫和特异性体液免疫起主要抗感染作用；蛋白酶降解病毒蛋白抗原VP1，形成小片段多肽，经MHC-1类分子途径激活特异性CTL；分泌型IgA可阻抑病毒在咽喉部、肠道内的吸附和初步增殖；中和抗体在病毒感染后2~6周达高峰，并能持续多年，甚至终身。母亲血液中IgG抗体可经胎盘传给胎儿使之获得被动免疫，但小儿体内的抗体不能持久。
