蜀地平定后，汉军凯旋而归，凉州牧守窦融上书道贺。光武帝让窦融与五郡太守一同入朝。窦融于是与武威太守梁统、张掖太守史苞、酒泉太守辛彤、敦煌太守竺曾、金城太守库钧，奉诏入都。不久，光武帝封窦融为冀州牧守，窦融坚决推辞。恰逢大司空李通因病离职，就提升窦融为大司空，并封梁统为大中大夫，凉、冀二州另派官员镇守。好在陇蜀已平，西北无事，只有卢芳谎称自己是刘文伯，勾结匈奴、乌桓，屡屡犯边。
骠骑大将军杜茂奉命讨伐。卢芳的部将随昱留守九原，暗通汉军，想逼迫卢芳投降汉朝。卢芳与十几名骑兵逃入匈奴，随昱上书乞降，被封为五原太守，赐镌胡侯。建武十六年，卢芳病死，从此全国统一。
光武帝封赏功臣，外戚封侯的有四十五人，宗室里面的诸王却因为将军朱祐的建议，反而被降为公侯。赵王刘良、齐王刘章、鲁王刘兴三人，都称公。长沙王刘兴、真定王刘德、河间王刘邵、中山王刘茂四人，都称侯。重新封孔子的后裔孔安为宋公，周公的后裔姬常为卫公。此外宗室封侯的，共有一百三十七人。
光武帝知道天下饱经战乱之苦，自陇、蜀平定后，不遇到紧急情况，就不再出兵。邓禹、贾复知道皇帝有志息兵，就改修儒学。耿弇等也缴还大将军官印。朱祐曾推荐贾复为宰相，光武帝不答复，只是改封邓禹为高密侯，食邑四县；封贾复为胶东侯，食邑六县。李通已经封为固始侯，又是皇戚，得以与邓禹、贾复参议国家大事。其余功臣几百人，不过是发给俸禄，令他们安享太平，不再重用。
骠骑大将军杜茂还在北方防守，抵御匈奴。光武帝不想再起战事，特派吴汉等人北去，把边境的百姓全部迁入内地，只令杜茂修理城池，挡住胡人。不久，因杜茂部下滥杀无辜受到连累，减削食邑，由修侯降为参蘧乡侯。光武帝另命蜀郡太守张堪为骑都尉，前往杜茂的营中。匈奴听说杜茂被免职，乘机进攻，走到高柳，被张堪率兵打败。光武帝又封杜茂为渔阳太守，杜茂惩恶扬善，公正无私，将士都乐意听命于他。匈奴想报复高柳战败之仇，调发一万骑兵攻打渔阳。才到境内，就被几千士兵截住。张堪又领着后队，把胡骑冲得七零八落。匈奴将帅连忙逃回，从此畏惧张堪，不敢靠近边塞。
张堪劝百姓种植庄稼，在狐奴开辟稻田八千多顷。不到几年，当地一片生机，谷仓充盈。百姓乐不可支，交口称颂。光武帝想把张堪调到都城，诏令还没有下，张堪便病逝了。光武帝下诏褒扬他的政绩，赐给布帛一百匹。张堪，字君游，南阳郡宛县人，小时候就被人称为圣童，进入蜀地，秋毫无犯，廉洁一生。
沛郡太守韩歆，为人正直。建武十三年，大司徒侯霸病逝，光武帝特提升韩歆为大司徒。韩歆上任后，喜欢直言，光武帝不免动怒，韩歆仍不肯改，在任两年，被遣了回去。不久，光武帝又下诏斥责，韩歆激愤自杀，儿子韩婴也一起自尽。都中人都替他喊冤，光武帝听说后，赏赐很多钱物，厚礼安葬韩歆父子。后来欧阳歙、戴涉相继接任大司徒一职，因犯错误，都被处死。
建武十七年，后宫发生了一件大事。当时，光武帝已立郭氏为皇后，刘强为皇太子。郭后又生四个儿子，分别是刘辅、刘康、刘延、刘焉。阴贵人也生了五个儿子，分别是刘阳、刘苍、刘荆、刘衡、刘京。还有一个儿子刘英，是许美人所生。后宫妃嫔中数阴贵人最得宠，光武帝出征，常让阴贵人随行。阴贵人生第一个男孩时，在元氏县分娩，那时正讨伐彭宠，在行辕中生产，取名为刘阳。刘阳十岁就精通《春秋》，光武帝把他看作神童。建武十五年，大司马吴汉等上书请求分封皇子，奏了三次才得到允许。光武帝封皇子刘辅为右翊公，刘英为楚公，刘阳为东海公，刘康为济南公，刘苍为东平公，刘延为淮阳公，刘荆为山阳公，刘衡为临淮公，刘焉为左翊公，刘京为琅玡公。
众皇子受封一个月后，光武帝下诏令天下州郡核实垦田人数。刺史、太守按照诏令奏报，陈留官员奏折中夹着一张纸条，上面写着两句话：“颍川弘农可问，河南南阳不可问。”光武帝瞧见后，问是从哪里来的，官员说从长寿街上拾的，误把它夹在奏折中。光武帝因疑生怒，东海公刘阳，年仅十二，乘机进言说：“河南南阳多皇亲功臣，所以才有这样的话。”光武帝恍然大悟。光武于是派谒者巡行河南南阳，纠察地方官，命他实地考查，不得徇私。从此更加宠爱刘阳，后悔储君立得太早。郭皇后看透之后，当然不高兴，常在皇帝面前冷嘲热讽。时间一长，光武帝不能容忍，于是夫妻反目。建武十七年冬天，竟突然下诏废除皇后，诏令颁发以后，群臣惊愕，但都不敢发言。郭皇后只好交出印绶，移居别宫。色艺俱全的阴贵人入住中宫，母仪天下。殿中侍讲郅恽上奏说：“臣听说夫妇情深，父子间尚且有难言之隐，何况臣下呢？只希望陛下慎重抉择，不要受天下人非议！”光武帝因此没有改换储君，又提升郭后的次子刘辅为中山王，称郭皇后为中山太后。其余的像东海公刘阳等，都被封王。
转眼间已是建武十八年了，忽然收到蜀郡的警报，说守将史歆占据成都，自称大司马，并攻打太守张穆。张穆逃入广都，上书乞求援助。光武帝急忙让大司马吴汉率同臧宫、刘尚，领兵一万，讨伐史歆。到了武都，又发广汉、巴、蜀三郡兵马，围攻成都。几十天就攻下了，史歆被斩首了事。宕渠人杨伟、朐伣人徐容等人被史歆诱惑，各纠集数千人，为史歆卖命。吴汉等人收复成都后，杨伟、徐容闻风逃走，终被汉军杀死。蜀郡平定，吴汉等人回朝复命。
不料，南方交趾出了两个蛮女，公然聚众造反，占领岭南六十多座城池。这两个蛮女名叫征侧、征贰，本是一对姐妹花，是麊冷县洛将的女儿。二人相貌平常，但身材都很高大，能力举千钧。征侧尤其骁勇，她本来已经嫁给朱鸢人诗索为妻，却不安心待在家里，整天与妹妹征贰玩刀耍枪，练习武艺。等刀枪纯熟，便想做一个南方女大王。于是号召众人，伺机而动。恰逢交趾太守苏定让她们上缴兵器，遣散部众。征侧与征贰愤然发难，攻陷郡城，苏定逃走，南方大乱。九真、日南、合浦各地的蛮夷，竞相响应，郡守纷纷逃避，交趾被她二人闹得一塌糊涂。征侧自立为王，令征贰为大将，两个蛮女远近闻名。
警报传到洛阳，光武帝怎能坐视不理？马上任命虎贲中郎将马援为伏波将军，命他与扶乐侯刘隆率领楼船将军段志等人前去讨伐。马援以前是大中大夫，与来歙同是监军。来歙曾上奏说陇西非马援不能平定，光武帝因此封马援为陇西太守。此后马援被召为虎贲中郎将，多次与光武帝谈论兵法。到了合浦，段志得了急病，不久就逝世了。马援派人将他的尸体送回，自己与刘隆领军前行。
征侧刚占据交趾，南面称尊，突然听说汉军已到浪泊，不禁吃了一惊。当即升帐点兵，得了几万人，让妹妹征贰为先锋，自己作为后应，到浪泊中挑战。两军大约战了两三个时辰，征侧的部下毕竟是乌合之众，一败便逃，势如散沙。征侧、征贰靠着一股蛮力，蔑视中原，现在才知道王师的厉害，慌忙寻路逃跑。马援率军追击，斩杀几千人，收降一万多人，又趁势来到交趾城下，四面围攻。征侧与征贰商议道：“我与你奋臂一呼，远近响应，几个月就攻克六十多座城池，满心希望能占据中原。哪知中原天子派来精兵猛将，锐不可当，现在困在城中，该怎么办呢？”征贰想了很久才回答说：“依我看，此城是守不住了，我们不如逃往金溪穴中，就算他们猛将如云，也不能捣破此穴。等王师没有了粮草，自然退去，我们那时又能占据此城了。”征侧点头称是，随即弃城而逃。马援听说后，率众追赶，征侧、征贰二姐妹拼命逃窜，进入金溪穴。金溪穴四周有大山包住，只有一个小口可以进去。征侧与征贰逃到这里，让剩余的部下堵住穴口，大有一夫当关，万夫莫开之势。
马援率兵到了穴前，环视四周，除穴口外，竟无缝可钻，倒也苦闷得很。暗想自己航海南来，费尽千辛万苦才到了此地，倘若畏难而退，岂不是前功尽弃？况且留下这两个人，终究是祸患，理应斩草除根。于是下令将士上山伐木，在谷口修筑起巨大的栅栏，再命人巡行四围，想抓几个俘虏，询问路径，追杀进去。谁知住了半个月，竟杳无人迹。山上瘴气弥漫，将士一不小心就会得病，真是欲退不得，欲进不能。马援打定主意，一定要消灭征侧，他一面令将士围住谷口，一面分兵攻占其他郡县，征集粮食。征侧、征贰以为汉军很快就会退去，并且穴中曾备有粮草，足够一年之用，只要安心坚守，自会解围。不料过了几个月，汉兵不退，又过了几个月，汉兵仍然不退。穴内的粮食已经快吃完了，水路也被汉兵截断，二蛮女及部众渐渐陷入困境。
勉强过了残冬，已是建武十九年正月。征侧与征贰忍耐不住，只得率众杀出。众贼已疲惫不堪，只好硬着头皮冲出谷口，汉兵早已在外面等着，见一个，杀一个，见两个，杀一双，吓得蛮众又退了回去。马援传令投降者免死，蛮众听了，一齐抛去兵器，跪在地上乞降。只有征侧、征贰二人不管死活，拼命搏斗，结果是双双被擒，磕头求饶。马援生气地说：“无知贱婢，竟敢抗拒天朝，今天还想活命吗？”说完，将二人推出去一同斩首，然后把头颅送到洛阳。
光武帝下诏封马援为新息侯，食邑三千户。马援命人大摆酒宴，犒劳将士。第二天又率大小船只两千多艘，战士两万多名，四处搜捕余党，斩获五千多人，岭南被平定。马援再到交趾，设置一个铜柱，上面写道：“大汉伏波将军马援建此”，然后领兵回朝。
