洪武二十二年（1389年）十二月，也许是对故土的怀恋，朱橚擅自离开封国来到风阳住下。这在当时是严重的违制行为。按规定，藩王未经皇帝许可是绝对不能擅离封国的。消息传到京城，朱元璋非常愤怒。决定将其谪迁云南。太祖遣使勅谕镇守云南的西平侯沐英，告知周王谪迁云南之事，命其择地让周王居住。又特别交待：“应有军民之务，尔英自理之。”显然这次周王迁镇，含有贬谪之意，对云南的军民之务不得过问。同时，太祖又谕河南右护卫及仪卫司，应有官军校尉仪仗俱随周王赴云南参侍，并命河南布政司筹备一应路费。因此，指挥佥事李兴率军马五千五百人准备启行。
然而，就在这一切安排妥当后，太祖忽然改变主意，也许是念其初犯，或是念及父子之情吧，遂收回成命，让朱橚留居京师，以观后效，而让周王世子朱有燉代理藩事。
经过近二年的观察，朱橚也确有悔过表现。洪武二十四年（1391年）十二月，太祖诏令朱橚复国。朱橚又回到了开封。经过这番“教训”以后，朱橚变得规矩多了。终洪武之世，基本上没有什么越轨行为。
（2）被遭贬谪，远迁云南
洪武三十一年（1398年），七十一岁的朱元璋病逝了。按照封建社会嫡长子继承制，应由皇太子继位。但早在洪武二十五年（1392年），太子朱标就已病逝，朱元璋立了朱标的儿子朱允炆为皇太孙，这就明确向世人昭示：他就是皇位的当然继承人。如今太祖去世，朱允炆名正言顺地登上了皇位，史称惠帝，因其年号建文，故又称建文帝。
允炆称帝后，原来的那些藩王虽然政治身份没有变，但血缘身份却起了很大变化，由洪武时的皇子一跃而为当今的皇叔了。朱允炆虽为皇帝，但作为侄子，对这些叔叔们是放心不下的，更何况北方一些藩王手中都握有重兵，有的甚至一直在觊觎着九五之尊的宝座呢。
为了消除来自皇室内部的威胁，朱允炆与心腹大臣齐泰、黄子澄等经过密谋，决定采取西汉晁错之策，进行削藩。按照齐泰的主张，削藩之举首应解决燕王。因为洪武时北方诸王中以秦王朱樉、晋王朱、燕王朱棣、宁王朱权这几个藩王势力较强，但朱樉、朱已在太祖之前相继病逝。这样，燕王朱棣不仅在诸王中年龄最长，势长也最大，可谓强藩之首。齐泰认为，只要能够先将燕王翦除，其余诸藩便可迎刃而解。
然而黄子澄却认为，燕王势大，难于猝成，应先翦除燕王手足，然后再一步步指向燕王。他认为周、齐、湘、代、岷诸王在先帝时就有不法之事，削之有名。尤其是周王朱橚与燕王朱棣乃同母兄弟，削夺周王既师出有名，又翦除了燕王手足，建文帝采纳了这一主张。就这样，在建文朝的削藩计划中，朱橚仅因是朱棣的同母兄弟竟首当其冲。
朝廷的用意，朱橚也敏锐地觉察到了。为了避免一朝被灭，他要有所防范，有所准备。而这又不能不犯下大忌。周王府长史王翰也觉察到朝廷的意图，现在又看到朱橚的一系列防范措施，深深感到自己陷进了一个是非之地。他预料在这场斗争中，朱橚决不可能胜利，而一旦失败，自己必然身首异处。所以他反复劝谏朱橚不要轻举妄动，而朱橚却又不愿束手待毙。所以王翰为了尽早脱身，保全自己，就用刀砍断了自己的一个手指，佯狂而去。
再说，朱橚的第二个儿子朱有爋是个无赖之徒。他早就想袭周王爵号，处心积虑要借机除掉父兄，如今看到父亲在府内的一些防范措施，认为机会来了。他首先向朝廷告发父亲有反叛企图。这无异给朝廷提供了一个对朱橚开刀的极好借口。于是，削藩的第一个行动开始了。
不久，周王接到建文帝通知，曹国公李景隆奉命率兵往北方备边，届时将取道开封，希望周王给予方便。
李景隆的军队来到了开封。对于朝廷命臣，周王自然热情款待。哪里知道，李景隆突然率兵包围周王府，宣布皇帝诏旨，将朱橚父子及王府官属统统逮捕，押送京师。事出仓促，朱橚毫无防备，只得束手就擒。朱橚一行被带到京师，朱允炆当即做出决定，将其谪遣到云南蒙化（今云南巍山县）。
千里之外的云南，当时号称烟瘴之地。这里人烟稀少，荆棘丛生。朱橚被谴谪至此，景况十分悲惨。他衣不暖体，食不饱腹，妻子异处，难得相见。当时王妃刚刚分娩，没有乳母，只得买头奶羊，以羊奶哺育幼子。
朱橚被谪以后，燕王朱棣作为他的同母兄弟曾写了一封奏疏，为周王求情，恳请建文帝能够“幸念至亲，曲垂宽贷，以全骨肉之恩。”虽然朱允炆看了后颇有点动心，但在齐泰、黄子澄的极力劝阻下，很快打消了怜悯的念头。
继周王被逮之后，代、齐、岷诸王也接二连三地被削夺王爵。降为庶人，流窜他处。湘王朱柏被人告发，无以自明者，自焚而死。下一步的矛头就要指向朱棣了。
朱棣不像上述五王那样束手待擒，而是积极做好准备，在建文元年（1399年）七月初七以“诛齐黄，清君侧”为名，起兵“靖难”，从北平南下。一场皇室内部的战争爆发了。
战场上的硝烟给朱橚带来了希望。皇室内部矛盾的激化，极大地震动了建文帝。他决定采取一些补救措施来缓解叔侄之间的矛盾。于是，将流放的朱橚召回京师，与齐王禁锢在一起；朱橚虽然没有获得自由，但境况总比在千里之外的云南要好得多了。
“靖难之役”打了三年多。建文四年（1402年）六月三十日燕军兵临京师城下，当时受命戍守金川门的曹国公李景隆和谷王朱穗看到建文帝大势已去，打开金川门，迎接燕军入城。就在燕师入城之日，皇宫中燃起大火，建文帝不知所终。
朱棣入城，立刻遣兵千余前往营救二王。周、齐二王喜出望外，立即去见朱棣。“朝中奸恶屠杀我兄弟，赖大兄救我，今日相见，真再生也。”朱橚想起这几年的遭遇以及今日的获救，不禁悲喜交加，放声大哭起来，“天生大兄，勘定祸乱，社稷保全，不然，骨肉皆落奸臣之手了。”
朱棣以胜利者的姿态登上皇位，史称成祖。他以藩王起兵，夺取皇位，自然更知设藩的危险。但他总结了建文削藩的教训，没有急于削藩，朱橚恢复了周王爵号。
永乐元年（1403年），成祖命朱辅就国。对于这位同胞兄弟，成祖表现出空前的慷慨。不仅事先派人将周府修缮一新，而且一而再、再而三地给予大量赏赐，其优厚程度大大超过其他诸王。朱辅临行时，成祖又考虑到他刚刚复国，“用度无备”，特命户部于其常禄之外再将河南仓库的储备粮拨出二万石以资用度。朱橚怀着大难不死的喜悦，带着优厚的赏赐，再度以周王的身份来到离别四年的开封。
（3）蒙恩复封，屡生事端
复国后的周王吸取了以前的教训，并没有做出什么不法之事，但由于他对属下管教不严，府中的官员违法违制事件时有发生。
永乐三年（1405年）七月，周府千户费城，舍人曹政等自开封来京师办事，一路上多有破费，并公然拘留军民商旅之舟装运王府米麦等物，又逼胁地方郡县官和买茶叶。名为和买，实乃强取豪夺，搞得地方长官不得安宁。后来这些滋事者被抓获，成祖下令将他们押回周府，让周王自己处理，并赐书周王，指出这种情况的发生“非宗藩美事”，希望贤弟“深戒戢之，庶几有以表率宗室。”
一波未平，一波又起。周府长史司下文河南各府县，要他们依令行事。按规定，王府长史司只能专理王府之事，不能遍行号令于王府之外。周府长史行令各府州县，是违制的，因此又被人告到朝廷。
时隔不久，周府内官外出办事。一行三十多人，假王名擅调湖州官军，用箭镞烧烙无罪之人，凌驾有司，虐害百姓。案发后，这些人也被执送京师。
这些事件接二连三地发生，周王是有责任的。即使不是得到他的默许，也是他对属下管教不严所致。如果周王平时严加戒饬，反复强调，属下是决不敢生出这些事端的。事发后，成祖并没有因此对周王加以惩处，而是在分清是非，明确责任的前提下，始终以批评教育为主。就上述后两件事来说，长史司违制行文，成祖知道后赐书朱辅，先是说一通道理：“一家有一家之尊，一国有一国之尊，天下有天下之尊，卑不逾尊，古之制也。今贤弟居国，如诸子擅行号令于国内，其亦可乎。”真可谓晓之以理，语重心长，然后成祖才表示了极大的宽容：“若奸人造此离间，即具实以闻，当究治之。若实贤弟所命，则速遣人收还，仍严戒长史，行事存大体，毋贻人讯议。”对于周府内官违法一事，成祖也赐书朱辅，说明情况，然后希望能够查清事实：“不知果是王府所遣，抑亦有司诬之，已遣人往府中询其实。”应该说，成祖的这种处理方法确实达到了既避免激化矛盾，又教育了藩王的目的。
不久，朱橚遣人赍奏来到京师，向成祖深陈悔罪改过之意。成祖非常高兴，给朱橚写了一封热情洋溢的信，对他的“迁善之诚”，表示赞赏，勉励他“益加持守，为诸王表率。”
经过这次教训以后，朱橚变得谨慎多了。例如永乐四年，他欲亲自督视护卫亲军人山搜捕逃亡。欲遣人于甘肃与鞑靼交易马匹，都事先请示成祖，当被成祖婉言拒绝后，他也就作罢了。
可是，不久又发生了朱橚“出语忿恨”之事。永乐七年（1409年）五月，成祖得到伊王来信，说他在汴梁时，发现周王“出语忿恨，心不可测”。要太子加意防范。
但细细推敲起来，引此可疑之处很多。其一，伊王是朱元璋的第二十五子，封在洛阳。是个不逞之徒，他的话究竟有几分可信，实在令人置疑。其二，实际上对这样的大事应大书特书，然而却没有任何具体内容。其三，成祖向来对藩王的过错都赐书劝诫，可是对这件事，却没有任何责备。其四，从朱橚后来的表现看，也没有任何对朝廷的不满行为。事实说明，所谓“出语忿恨”云云很可能是伊王的诬告不实之词。
无独有偶。十二年后又发生了所谓朱橚“谋不轨”之事。据《太宗实录》记载：河南中护卫军丁俺三等屡告朱橚谋不轨。成祖开始不信，遣人询察，证实了此事。永乐十八年（1420年）十月，成祖召朱橚至京，成祖将俺三等所告不轨之词示之，朱橚顿首认罪。成祖以朱橚为至亲，优容不问。所以朱橚回国后立即向朝廷交出三护卫官军，朝廷也欣然接受了。
朱橚在交出自己的护卫军士后，成祖放心了。在藩王与朝廷之间的矛盾中，朱橚选择了一条比较明智的道路，从而得以和朝廷相安无事，直到洪熙元年（1425年）他逝世为止。
（4）以民为本，潜心著述
朱橚虽然出身贵胄，过着锦衣玉食的生活，但他毕竟较早地离开宫廷生活，多少知道一些劳动人民的疾苦，因而他又不同于那些生于宫中长于宫中的皇子。
朱橚从小就十分好学，优越的皇家教育条件，加上自己的刻苦努力，使他进步很快。他不仅在诗词歌赋方面崭露才华，而且在书法方面也出类拔萃。就藩后，朱元璋曾将元朝宫中的一名年老宫女赐给朱橚，供其使唤。这位宫女，年已七十，曾在元朝宫廷中做乳母，长留宫中。因此，对元朝宫廷之事，知之甚悉。朱橚闲暇时，常常访问她，她则备陈所知之事。朱橚根据这些素材，撰成《元宫词》百章，时人争相传颂，比之为《三辅黄图》。《三辅黄图》专记汉代三辅古迹，而于宫殿苑囿之制条分缕析，尤为详备。《元宫词》与之相类，为研究元朝宫殿苑囿之制提供了重要资料。
尤为难能可贵的是，朱橚看到河南土地夷旷，庶草繁芜，访诸一些老人，知道其中有不少植物可以充饥，但鲜为人知。他想如果能让百姓都知道，这样在凶年荒岁之时也多一条生路。于是他决定亲自做这项工作。他从田夫野老处购得四百余种植物的种子和芽苗，带回府中，并专辟一块园圃，种值培养，仔细观察各种植物的生长情况及其特点。他还亲自食用，将确实能佐饥馑者记下名称，绘成图画，详加注释，撰成《救荒本草》二卷（每卷又分前后，嘉靖刊本厘为四卷）。书中见诸旧本草者138种，新增者276种，皆详核可据，为我国的药物学，植物学宝库增添了新的财富。
朱橚对医学颇有研究，撰有《善济方》462卷。该书取古今方剂，汇辑成编，亲自订定；又命周府教授滕硕、长史刘醇等共同考论。书中凡1960论，2175类，778法，61739方，239图。《四库全书总目》评价该书“采摭繁富，编次详析，自古经方，五更赅备于是者。”虽然此书由于搜罗务广，不免有重复牴牾之处，但却保存了不少历史上各家名医著述。明后期的著名药学家李时珍所著《本草纲目》一书中所附录之方，采于此书者甚多。此书确为我国医药学做出了一大贡献。
朱橚作为一个藩王，虽然属下曾经干了一些违制违法之事，但他自己毕竟没有做出什么太大的残害百姓、危及国家的事。高贵的身份，优厚的待遇，并没有将他塑造成一具行尸走肉、一个浪荡皇子。他没有虚度一生，而是钟情于科学的研究和创造，做出了难能可贵的贡献，留下了一笔科技财富。
他的一生，事实上也给一切官宦子弟提供了一条正确的人生之途：远离政治是非，献身科学文化，这不独可以使自己免遭猜忌、陷害，亦能使自己的生命真有意义，真正地青史留名。这一点，至今仍有现实意义。
